Luz vermelha, luz verde: como a doença de Huntington influencia os semáforos genéticos
A doença de Huntington perturba os “semáforos” genéticos, mantendo os genes verdes quando deveriam estar vermelhos. Estes engarrafamentos genéticos podem atuar para acelerar o envelhecimento das células cerebrais e os polícias de trânsito defeituosos não conseguem parar o caos. O que é que isto significa para a DH?
Caution: Automatic Translation – Possibility of Errors
To disseminate HD research news and trial updates to as many people as possible as quickly as possible, this article has been automatically translated by AI and has not yet been reviewed by a human editor. While we strive to provide accurate and accessible information, AI translations may contain grammatical errors, misinterpretations, or unclear phrasing.For the most reliable information, please refer to the original English version or check back later for the fully human-edited translation. If you notice significant issues or if you are a native speaker of this langage and would like to help with improving accurate translations, please feel free to reach out on editors@hdbuzz.net
No caso da doença de Huntington (DH), muita atenção vai para a alteração genética que causa a DH, mas uma nova investigação está a fazer brilhar uma luz sobre outra coisa – o nosso epigenoma. A palavra significa, literalmente, “acima” do “genoma”, ou acima do código genético. É uma camada de marcas químicas que são adicionadas aos genes para regular a sua atividade. Pensa no epigenoma como um sistema de controlo de tráfego para os nossos genes. É responsável por decidir quando um gene deve “ir” (ser ativado) ou “parar” (ficar quieto). Quando as coisas correm mal, como acontece na DH, esse sistema de tráfego avaria-se.
Semáforos genéticos
Imagina um cruzamento movimentado – o tráfego é cuidadosamente orquestrado com luzes de cores diferentes, que dizem aos condutores quando devem parar e quando devem avançar. Se um sinal ficar amarelo, os condutores sabem que o semáforo está numa fase de transição entre deixar passar os carros e dizer-lhes para pararem. Estas luzes amarelas são semelhantes ao que os cientistas chamam de sinais “bivalentes”.
Crédito da imagem: Aayush Srivastava
Os genes bivalentes transportam sinais de ativação (a luz verde) e sinais repressivos (a luz vermelha) ao mesmo tempo – como um semáforo amarelo. Isto permite que o gene esteja pronto para se ligar rapidamente quando necessário, mas também para se manter desligado quando não é necessário. Na DH, algo corre mal com estas marcas bivalentes.
Preso no verde
Uma descoberta surpreendente deste novo trabalho, liderado por Karine Merienne, da Universidade de Estrasburgo, em França, é que certos genes que normalmente são “desligados” permanecem “ligados” nos neurónios de ratinhos que são modelos da DH. O sinal repressivo (a “luz vermelha”) perde-se e o gene torna-se mais suscetível de se ligar, como se a luz verde estivesse acesa. Isto significa que os genes que geralmente permanecem silenciosos nas células cerebrais podem ser activados quando não deveriam, causando potencialmente danos ao neurónio.
Esses sinais verdes presos estão a acontecer em genes que estão envolvidos no desenvolvimento inicial do cérebro. Estes são genes que ajudam a orientar a forma como um neurónio se desenvolve e o tipo de neurónio em que se torna. Num cérebro sem DH, estes genes são desligados após o desenvolvimento do cérebro, mas na DH, parecem estar activos durante mais tempo.
Isto é semelhante ao que outros descobriram recentemente, com dados que sugerem que a DH pode levar a alterações genéticas que fazem com que certas células cerebrais percam a sua identidade, desligando genes que ajudam a defini-las como tipos únicos de neurónios. Até agora, não sabíamos realmente como é que isto podia estar a acontecer.
“Pensa no epigenoma como um sistema de controlo de tráfego para os nossos genes. É responsável por decidir quando um gene deve” ir “(ser ativado) ou” parar “(ficar quieto). Quando as coisas correm mal, como na DH, esse sistema de tráfego avaria-se.”
As alterações definidas pela equipa de Karine foram observadas em ratos com DH, onde os genes de desenvolvimento – intervenientes fundamentais no desenvolvimento do cérebro – foram activados em neurónios maduros. Estes sinais de trânsito verdes persistentes podem torná-los mais acessíveis para ativação, o que os investigadores pensam poder contribuir para problemas no funcionamento dos neurónios.
“Polícias de trânsito”
Existem máquinas moleculares especiais na célula que normalmente ajudam a manter este processo sob controlo, duas das quais se chamam PRC1 e PRC2. Estes complexos actuam como polícias de trânsito, assegurando que os genes permanecem nas suas faixas adequadas – alguns genes devem permanecer desligados e outros devem estar ligados na altura certa. PRC1 e PRC2 normalmente ajudam a manter a “luz vermelha” colocando marcas repressivas nos genes, mantendo-os quietos.
Mas na DH, parece que estes polícias de trânsito estão a ser sobrecarregados. O “sinal vermelho” já não está a funcionar corretamente e os genes que deviam ficar quietos (os genes do desenvolvimento) estão a receber luz verde para se ligarem. Isto leva a que esses genes estejam activos quando não deveriam estar, o que pode fazer com que os neurónios se comportem de forma inadequada.
Os investigadores descobriram que a PRC1 não está apenas a perder as suas marcas repressivas, mas as proteínas de que depende para funcionar também parecem estar a ser trocadas por versões menos maduras. Pensa nisto como se os polícias de trânsito fossem substituídos por polícias novatos que não são tão bons a controlar o trânsito. Esta mudança pode ser uma das principais razões pelas quais a PRC1 é menos eficaz a impedir a ativação de genes de desenvolvimento observada no modelo de rato da DH.
Crédito da imagem: wirestock
Um frenesim de tráfego de construção
Uma das descobertas mais interessantes é que esta perturbação não acontece de uma só vez – piora com o tempo. À medida que os ratos HD envelhecem, cada vez mais genes começam a ser activados de forma inadequada. É como se as “luzes verdes” continuassem a acender-se, enquanto as “luzes vermelhas” continuam a falhar. Os investigadores sugerem que esta quebra progressiva da regulação do tráfego genético pode fazer com que os neurónios envelheçam muito mais depressa do que num cérebro sem DH. É como se as células estivessem a “envelhecer” mais rapidamente a nível genético, o que pode estar na base de um declínio mais precoce da sua função.
Os investigadores seguiram estas alterações em ratinhos com DH e descobriram que, ao longo do tempo, o número de genes que apresentavam marcas epigenéticas alteradas continuava a aumentar. Em particular, observaram que os genes de desenvolvimento se tornavam mais activos à medida que os ratos envelheciam. Além disso, observaram este efeito especificamente nos neurónios do striatum, a parte do cérebro mais afetada na DH.
Nestas células, as marcas epigenéticas que normalmente mantêm estes genes sob controlo estavam a diminuir, enquanto as marcas que sinalizam a ativação estavam a aumentar. É como se os travões estivessem a falhar e o pedal do acelerador estivesse preso ao chão – uma condução tão frenética envelheceria rapidamente a maioria das pessoas!
Corrigir o sistema de tráfego
“Uma descoberta surpreendente deste novo trabalho, liderado por Karine Merienne, da Universidade de Estrasburgo, em França, é que certos genes que normalmente estão” desligados “permanecem” ligados “nos neurónios dos ratos que modelam a DH.”
Compreender de que forma estas alterações epigenéticas contribuem para a DH abre possibilidades interessantes para novos tratamentos no futuro. Se conseguirmos encontrar formas de corrigir a falha na função PRC1 e PRC2, ou restaurar o equilíbrio das luzes vermelha e verde ao nível da regulação dos genes, poderemos ser capazes de retardar a progressão da doença.
Por exemplo, as terapias poderiam ter como objetivo corrigir a perda de marcas repressivas, o que restauraria a “luz vermelha” e impediria que os genes do desenvolvimento se ligassem de forma inadequada. Outros tratamentos poderiam ter como alvo o interrutor nas proteínas PRC1, assegurando que os polícias de trânsito “maduros” estão no lugar, mantendo os genes sob controlo.
Além disso, as terapias que abordam o envelhecimento acelerado dos neurónios podem ajudar a proteger o cérebro dos danos causados por estas alterações epigenéticas. Ao abrandar o processo de “envelhecimento epigenético”, poderemos ser capazes de evitar que as células cerebrais percam a sua função demasiado depressa.
Tens luzes vermelhas à frente?
A descoberta do envelhecimento epigenético acelerado na DH dá-nos uma nova perspetiva sobre a doença e oferece esperança para novas estratégias de tratamento. Ao compreender o papel dos promotores bivalentes e o mau funcionamento dos complexos PRC1 e PRC2, os investigadores podem estar a descobrir como os neurónios na DH podem envelhecer prematuramente e perder a sua função.
Estes novos conhecimentos não só melhoram a nossa compreensão da forma como a DH progride, como também abrem a possibilidade de terapias que podem ter como alvo as alterações epigenéticas subjacentes. Embora ainda haja muito para aprender, estas descobertas marcam um importante passo em frente na procura de formas de travar a doença de Huntington.
Aprende mais
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
