Anunciados os resultados da Fase 1 para o fármaco SKY-0515 da Skyhawk

A Skyhawk Therapeutics anunciou os resultados de um estudo clínico de Fase 1 do seu fármaco experimental para diminuir a huntingtina, o SKY-0515. Tal como acontece com todos os estudos de Fase 1, o principal objetivo era compreender a segurança e a tolerabilidade. O anúncio é encorajador, pois sugere que o SKY-0515 pode ser administrado com segurança a pessoas com doença de Huntington (DH) a curto prazo. Vamos analisar o que a empresa comunicou.

Mas primeiro, o que é o SKY-0515?

O SKY-0515 é um fármaco de pequena molécula concebido para alterar o splicing do RNA, o processo que as células utilizam para editar as mensagens de RNA antes de produzirem proteínas. O RNA atua como o mensageiro que transporta as instruções dos genes para produzir proteínas, incluindo a proteína huntingtina que é alterada em pessoas com DH.

Se o splicing for interrompido, a molécula de RNA não é editada corretamente, pelo que o RNA é enviado para o caixote do lixo da célula. Por sua vez, isto significa que existem menos instruções disponíveis para produzir certos tipos de proteínas. O SKY-0515 é um tipo de fármaco chamado modulador de splicing que faz exatamente o que diz – interfere com o splicing.

Acontece que o SKY-0515 diminui os níveis de huntingtina, a proteína produzida a partir do gene que é alterado em pessoas com DH. Também afeta outras proteínas, incluindo a PMS1, que foi identificada como um modificador da DH. Pequenas alterações nas letras do gene PMS1 podem ter impacto no início dos sintomas da DH e esta proteína está ligada à expansão somática – um tema quente em possíveis mecanismos que podem impulsionar a DH.

Os cientistas da Skyhawk veem isto como um possível efeito dois-em-um com o seu fármaco. Ao diminuir tanto a huntingtina COMO a PMS1, o SKY-0515 pode reduzir alguns dos efeitos nocivos da produção da proteína huntingtina expandida, E melhorar a expansão somática.

Outras terapias de diminuição da huntingtina no panorama da DH

O SKY-0515 da Skyhawk entra num campo crescente de estratégias destinadas a diminuir os níveis de huntingtina, a proteína tóxica produzida pelo gene HTT expandido que impulsiona a DH.

Ao contrário de abordagens anteriores, como os oligonucleótidos antisenso (ASOs) administrados por punção lombar, ou as terapias genéticas baseadas em vírus administradas por cirurgia cerebral, o SKY-0515 é um composto de pequena molécula que pode ser tomado por via oral e pode espalhar-se por todo o corpo. Isto é muito semelhante ao votoplam, outro modulador de splicing em desenvolvimento para a DH pela Novartis e pela PTC Therapeutics.

O SKY-0515 é um fármaco de diminuição total da huntingtina. Isto significa que diminui a forma regular da huntingtina, bem como a forma expandida desta proteína, produzida devido à mutação da DH.

O que foi testado no estudo de Fase 1?

O estudo de Fase 1 do SKY-0515 foi estruturado em três partes, conhecidas como Partes A, B e C. As Partes A e B foram realizadas em voluntários saudáveis que não são portadores do gene da DH. A Parte C foi a parte do estudo que testou o fármaco em pessoas com DH.

A Skyhawk partilhou anteriormente alguns resultados de todas as partes deste ensaio, relatando que o fármaco parecia ser seguro e comportava-se como esperado, incluindo mostrando sinais de diminuição da huntingtina nos participantes estudados.

A Parte C do ensaio testou duas doses diferentes de SKY-0515, uma dose mais baixa de 3 mg e uma dose mais elevada de 9 mg, juntamente com um placebo, por vezes chamado comprimido de açúcar. Os participantes no ensaio não sabem se estão a tomar um placebo ou um fármaco. Os participantes foram monitorizados de perto, com os investigadores a recolher uma vasta gama de medições de amostras como o sangue para compreender como o fármaco se move através do corpo e se parece estar a ter os seus efeitos biológicos pretendidos.

Embora a segurança continue a ser o foco principal de todos os ensaios de Fase 1, estes dados adicionais podem ajudar a orientar a conceção de estudos futuros e fornecer pistas precoces sobre se o fármaco se está a comportar como os cientistas esperavam.

O que comunicou a Skyhawk nesta última atualização?

De acordo com o anúncio da Skyhawk, o SKY-0515 pareceu ser geralmente bem tolerado no estudo de Fase 1, sem que tenham sido realçadas grandes preocupações de segurança. Este é um primeiro passo importante e necessário para qualquer fármaco que espere avançar no desenvolvimento. Anteriormente, outro modulador de splicing chamado branaplam, desenvolvido pela Novartis, teve efeitos secundários significativos em pessoas com DH, o que levou à interrupção precoce do ensaio, pelo que estamos muito gratos por esta boa notícia!

Estes dados apoiam ainda mais a ideia de que a diminuição da proteína huntingtina parece ser razoavelmente segura em pessoas durante o período de tempo do ensaio, o que se alinha com outros resultados de ensaios clínicos para diferentes terapias de diminuição da huntingtina. Mais uma vez, boas notícias para toda a comunidade!

Na dose mais elevada de SKY-0515 testada, a Skyhawk relata que os níveis da proteína huntingtina expandida foram reduzidos em cerca de 60%. O fármaco também reduziu os níveis da molécula de RNA mensageiro que codifica a PMS1 em cerca de 25%. Embora ambas estas medições se baseassem em amostras retiradas do sangue, foi comunicado que o SKY-0515 era capaz de chegar ao cérebro, o que é essencial para um tratamento da DH.

Importante, o SKY-0515 doseia todo o corpo. Embora muita investigação sobre a DH se concentre principalmente no cérebro, sabemos que existem efeitos noutras partes do corpo. Isto pode ser fundamental para tratar a DH, porque todas as células do corpo expressam a huntingtina tóxica na DH.

Num pequeno grupo de participantes que foram acompanhados durante um período máximo de 9 meses, a Skyhawk relata que as pessoas que tomaram SKY-0515 mostraram melhorias médias na Escala de Avaliação Unificada Composta da Doença de Huntington (cUHDRS), uma medida que combina a função motora, o pensamento e a função diária. Quando estes resultados foram comparados com dados de grandes estudos observacionais, as pessoas que receberam SKY-0515 pareceram ter um desempenho melhor do que seria normalmente esperado durante o mesmo período se não estivessem a tomar o fármaco.

Os leitores astutos do HDBuzz terão reparado que este é um tipo de comparação semelhante à que foi feita para os dados do ensaio clínico AMT-130, que foi controverso entre alguns investigadores da DH. Dito isto, a direção da aparente alteração na cUHDRS é encorajadora, mas são necessários estudos maiores e mais longos para descobrir se estas alterações refletem um efeito mensurável significativo. No futuro, serão provavelmente feitas comparações entre os grupos medicados e os grupos placebo no mesmo ensaio.

Advertências importantes a ter em mente

É importante notar que as informações no comunicado são bastante limitadas. Tudo o que foi partilhado até agora é um comunicado de imprensa com dados parciais, e os resultados ainda não apareceram num fórum científico revisto por pares. Isto significa que a comunidade de investigação mais alargada não pode avaliar os resultados de forma independente.

Existem várias razões para interpretar estes resultados com cautela:

• Pequenos números: Este relatório é escasso em detalhes e a análise cUHDRS inclui dados de apenas 17 participantes que receberam o fármaco durante 9 meses. Isto dificulta a identificação de possíveis efeitos secundários incomuns ou a longo prazo.
• Foco na segurança, não no benefício: Estes resultados não nos dizem se o SKY-0515 afeta a biologia ou os sintomas da DH de alguma forma, apenas que parece ser seguro.
• Ciência por comunicado de imprensa: Sem acesso aos dados subjacentes, as conclusões que tiramos baseiam-se apenas no resumo da empresa.

Nenhum destes pontos é necessariamente invulgar, são simplesmente parte de como funciona o desenvolvimento precoce de fármacos. Mas são um contexto importante para interpretar o anúncio.

O que acontece a seguir?

A Skyhawk já tem um ensaio de Fase 2/3 em curso, chamado FALCON-HD. Embora este estudo tenha começado com 12 locais na Austrália e na Nova Zelândia, a Skyhawk planeia continuar a abrir locais de ensaio noutros países. Mais de 90 participantes já receberam pelo menos uma dose de SKY-0515.

O FALCON-HD está a recrutar pessoas com DH em Estágio 2 e Estágio 3 inicial e pretende incluir cerca de 520 participantes no total. As pessoas que participam são aleatoriamente designadas para receber SKY-0515 ou um placebo, e nem os participantes nem os investigadores sabem quem está a receber qual tratamento. O SKY-0515 é tomado como um comprimido uma vez por dia, num de três níveis de dose diferentes, durante pelo menos 12 meses.

Para além de monitorizar a segurança, o estudo foi concebido para ver como o SKY-0515 se comporta no corpo e se tem efeitos mensuráveis nos sinais e sintomas da DH. Os investigadores também estão a analisar marcadores biológicos para descobrir se o fármaco afeta os níveis das proteínas huntingtina e PMS1.

A conclusão

É encorajador ver novas ideias terapêuticas para a DH a chegarem aos testes em humanos, e os dados de segurança da Fase 1 são uma base necessária para todo o progresso futuro.

O SKY-0515 aumenta a diversidade e a concorrência no panorama clínico de diminuição da huntingtina, que inclui fármacos de mais de 8 empresas diferentes, um número enorme para uma doença rara! Complementa outros esforços que visam a huntingtina de diferentes formas, todos no sentido dos nossos objetivos de encontrar abordagens que possam beneficiar de forma segura e eficaz as pessoas que vivem com DH.

Isto não só proporciona mais opções no futuro, uma vez que nem todas as pessoas respondem aos fármacos da mesma forma, mas mais fármacos de diminuição no mercado irão (esperemos) levar a preços de fármacos competitivos.

O HDBuzz continuará a acompanhar de perto os desenvolvimentos e a dar notícias quando estiverem disponíveis dados mais detalhados.

Resumo

• Dados de segurança iniciais encorajadores: A Skyhawk Therapeutics relata que o seu fármaco oral modulador de splicing SKY-0515 foi geralmente bem tolerado num estudo de Fase 1, incluindo em pessoas com DH.
• Diminuição da huntingtina observada: Na dose mais elevada testada, o SKY-0515 reduziu os níveis da proteína huntingtina expandida em ~60% no sangue, e também diminuiu o RNA mensageiro da PMS1, um gene ligado à expansão somática e ao início da DH.
• Diferente das abordagens anteriores: Ao contrário dos ASOs ou das terapias genéticas, o SKY-0515 é um comprimido de toma única diária que chega ao cérebro e doseia todo o corpo, aumentando a diversidade no panorama de diminuição da huntingtina.
• Otimismo cauteloso: O número limitado de participantes e os dados apenas de comunicado de imprensa significam que é demasiado cedo para tirar conclusões sobre o benefício, mas os resultados apoiam o avanço para ensaios maiores e mais longos.

Aprende mais

O comunicado de imprensa original e a carta à comunidade podem ser encontrados abaixo e no site da Skyhawk.