Uma Perspetiva Convidada para o Dia da Gratidão: Porque a Doença de Huntington Pode Ser o Melhor Investimento da Neurociência

Todos os anos, no Dia da Gratidão – 23 de março – a comunidade da doença de Huntington (DH) faz uma pausa para refletir sobre os investigadores, clínicos, famílias e defensores que tornam este trabalho possível.

Este ano, assinalamos a ocasião partilhando um artigo convidado de Roy Maimon, PhD, Professor Assistente de Engenharia Biomédica na NYU e investigador de DH especializado em células estaminais e regeneração cerebral. Roy publicou recentemente um artigo de opinião sugerindo que a DH, com a sua clareza genética singular, curso previsível da doença e comunidade profundamente unida, pode ser um dos pontos de entrada mais poderosos para compreender e reparar o cérebro.

Achámos que não havia melhor dia do que o Dia da Gratidão para o partilhar. A DH deu tanto à neurociência. O artigo de Roy explica porquê.

Aqui, temos o orgulho de partilhar um artigo convidado de Roy nas suas próprias palavras. O que se segue é a sua perspetiva, oferecida aqui como o tipo de voz que queremos amplificar: um investigador que chegou à ciência da DH e encontrou não apenas um problema convincente, mas uma comunidade da qual vale a pena fazer parte.

Uma doença rara com clareza invulgar

A neurociência raramente desfruta de experiências claras.

A maioria das perturbações cerebrais são mosaicos de genes de risco, envelhecimento, estilo de vida e acaso que deixam as suas origens obscurecidas.

A DH é diferente.

Começa com uma única expansão genética, um trecho repetido de letras de ADN no gene da huntingtina (HTT). Se herdares uma repetição suficientemente longa, vais desenvolver a doença. Essa clareza marcante torna a DH cientificamente inestimável.

Foi esse o argumento que apresentei num ensaio recente na Trends in Molecular Medicine, intitulado “A Doença de Huntington É o Melhor Investimento na Neurociência Hoje”. O título do artigo foi a capa do volume, refletindo uma ideia simples: a DH pode ser um dos pontos de entrada mais poderosos para compreender e reparar o cérebro.

O poder de um relógio molecular

A expansão HTT funciona como um relógio molecular.

Décadas antes do primeiro movimento involuntário ou mudança cognitiva subtil, uma análise ao sangue pode revelar quem é portador da expansão.

Poucas doenças neurológicas oferecem tal previsibilidade.

Essa previsibilidade permite aos investigadores fazer uma pergunta que é quase impossível noutros contextos. Por exemplo, o que acontece se interviermos antes de os neurónios começarem a morrer?

Uma doença com um percurso previsível

As alterações cerebrais na DH seguem um padrão surpreendentemente consistente.

Os danos iniciais concentram-se no estriado, uma estrutura cerebral profunda envolvida no movimento e na tomada de decisões. Com o tempo, regiões conectadas da parte externa enrugada do cérebro, chamada córtex, ficam envolvidas.

Mesmo dentro do estriado, alguns neurónios são especialmente vulneráveis enquanto os seus vizinhos permanecem relativamente resilientes.

Porque algumas células são frágeis e outras resistentes é um grande enigma. A DH oferece um sistema controlado para o investigar.

Um campo de testes para novas terapias

Como a causa genética da DH é tão precisa, a doença tornou-se um campo de testes para novas terapias.

Os oligonucleótidos antissenso (ASOs) visam reduzir a produção da proteína huntingtina prejudicial. As terapias genéticas tentam fornecer instruções genéticas duradouras que modificam a produção do gene. Outras abordagens visam a maquinaria de reparação do ADN que se pensa impulsionar a expansão da repetição.

Nem todos os ensaios clínicos tiveram sucesso. Mas cada um aperfeiçoou a nossa compreensão dos biomarcadores, administração de medicamentos e como medir mudanças no cérebro humano.

Pode o cérebro reconstruir-se?

A DH também levanta uma questão ainda mais ambiciosa.

Pode o cérebro adulto regenerar-se?

O estriado situa-se perto da zona subventricular, um dos poucos lugares no cérebro adulto capaz de gerar novos neurónios.

Nós e outros mostrámos em estudos com animais que impulsionar este processo de criação de novos neurónios, chamado neurogénese, pode reconstruir parcialmente circuitos danificados. Outras estratégias experimentais envolvem transplantar células saudáveis nas regiões cerebrais doentes.

Estas ideias permanecem numa fase inicial, mas a DH fornece um campo de testes unicamente mensurável. Fornece uma mutação conhecida, células-alvo definidas e uma cronologia previsível para o início da doença.

Se a regeneração funcionar na DH, pode reformular a forma como pensamos sobre o tratamento da neurodegeneração de forma mais ampla.

No meu laboratório, impulsionamos esta ideia, e usamos a DH como modelo.

As pessoas por trás da ciência

O que torna a DH única não é apenas a biologia. São também as pessoas.

O mundo da DH é invulgarmente unido.

É um dos poucos campos da biomedicina onde pessoas com DH, cientistas e clínicos partilham o mesmo espaço. Encontramos famílias regularmente. Vemos a sua coragem e o seu humor.

Celebramos juntos e lamentamos juntos.

É esta cultura que torna a investigação da DH não apenas produtiva, mas profundamente pessoal. Quando te juntas a esta comunidade, tornas-te parte de algo que realmente importa.

Nas reuniões sobre DH, a ciência raramente para quando as apresentações terminam.

As ideias continuam nos corredores, nos jantares e, por vezes, em lugares inesperados. Numa reunião recente, eu e os meus colegas e queridos amigos, também investigadores de DH, Carlos Chillon Marinas e Sonia Vázquez-Sánchez, até organizámos uma festa improvisada numa autocaravana que alugámos durante a conferência, onde as conversas entre cientistas, clínicos e famílias continuaram até tarde.

Momentos como estes frequentemente desencadeiam novas colaborações.

São parte da razão pela qual o campo avança tão rapidamente.

Porque o investimento na DH beneficia todos

A DH afeta aproximadamente uma em cada ~4.000 pessoas em todo o mundo.

Esse número pode parecer pequeno, mas o seu impacto científico é enorme.

Cada euro investido na DH produz ferramentas, modelos e biomarcadores que aceleram descobertas em toda a neurociência.

Para estudantes, é uma das formas mais rápidas de aprender ciência com tradução real para terapêuticas.

Para financiadores e investidores, é um lugar invulgarmente eficiente para aplicar recursos.

Hoje, a investigação da DH abrange muitas disciplinas. Linhas de células estaminais criadas a partir de pacientes, acompanhamento cuidadoso de sintomas em relação à progressão da doença, grandes estudos de história natural, imagiologia avançada e terapia genética contribuem todos para um pipeline crescente de tradução de ciência em medicamentos.

Poucas doenças oferecem uma ponte tão completa entre biologia molecular e medicina clínica.

Um centro para descobertas futuras

Acredito que a Universidade de Nova Iorque (NYU) está numa posição única para servir como centro nacional de investigação da doença de Huntington.

A universidade une engenharia, neurociência, medicina clínica e ciência de dados num único ecossistema. As descobertas podem mover-se rapidamente de conhecimento molecular para ensaios voltados para pacientes.

A NYU também acolhe programas fortes em terapia genética, terapêuticas de ARN, desenvolvimento de biomarcadores e modelação computacional.

Igualmente importante, a sua proximidade a grandes centros clínicos e comunidades de DH permite um envolvimento sustentado com famílias que vivem com DH.

Um plano para reparar o cérebro

Se o objetivo final da neurociência é compreender o cérebro suficientemente bem para o reparar, a doença de Huntington pode oferecer o caminho mais direto.

A sua clareza genética transforma complexidade em oportunidade.

A sua infraestrutura de investigação transforma investimento em impacto.

E a sua comunidade transforma ciência em pertença.

Para mim, a DH é mais do que uma doença a estudar.

É um plano para como a neurociência pode passar da descoberta à cura.