O número na escala: o que mede a pontuação TFC e por que é importante agora

Se tens acompanhado as notícias sobre ensaios clínicos da DH, podes ter encontrado a expressão “pontuação TFC de 13”. Esta surgiu recentemente em relação ao medicamento experimental de redução da huntingtina, o votoplam (anteriormente PTC-518), que está agora a ser testado por uma grande empresa farmacêutica chamada Novartis no estudo de Fase 3 INVEST-HD. A escala de capacidade funcional total (TFC) é uma ferramenta clínica bem estabelecida e amplamente utilizada na investigação da doença de Huntington (DH). Mas o que significa realmente a pontuação TFC? E por que é que é tão importante para quem pode participar neste ensaio?

O que é a TFC?

A escala de Capacidade Funcional Total, ou TFC, foi desenvolvida em 1979 pelos investigadores Dr. Stanley Fahn e pelo falecido Dr. Ira Shoulson, fundador do Huntington Study Group. Eles queriam descrever as necessidades funcionais específicas das pessoas que vivem com DH. A ideia era simples: em vez de acompanhar sintomas individuais isoladamente, como a coreia ou alterações cognitivas, a TFC foi concebida para captar a forma como uma pessoa consegue gerir as exigências práticas da vida quotidiana. Faz isto através de cinco domínios:

• Ocupação: consegues trabalhar e com que capacidade? (pontuação 0–3)
• Finanças: consegues gerir o teu próprio dinheiro? (0–3)
• Tarefas domésticas: consegues gerir as tarefas em casa? (0–2)
• Atividades da vida quotidiana: consegues realizar rotinas básicas de autocuidado? (0–3)
• Nível de cuidados: de quantos cuidados precisas no dia a dia? (0–2)

Soma tudo e obténs uma pontuação total que varia entre 0 e 13. Uma pontuação de 13 significa que a pessoa é totalmente funcional em todos os domínios. Uma pontuação de 0 significa que são necessários cuidados de enfermagem especializados a tempo inteiro.

A TFC foi formalmente incorporada na Escala Unificada de Avaliação da Doença de Huntington (UHDRS), que é a avaliação clínica padrão utilizada em clínicas de DH em todo o mundo, e a TFC continua a ser uma das medidas mais amplamente utilizadas em ensaios clínicos de DH até hoje.

O que é que a TFC mede realmente e o que é que não mede?

A distinção entre o que a TFC mede e o que não mede é importante, por isso vale a pena ser preciso: a pontuação TFC mede a capacidade, não a atividade. Perder um ponto no domínio da ocupação não significa necessariamente a perda de um emprego; significa que a capacidade da pessoa para desempenhar esse trabalho ao seu nível anterior mudou. Uma doença temporária, uma mudança de carreira ou uma reforma antecipada não alterariam a pontuação TFC. A escala tenta captar o que a DH está a fazer às capacidades funcionais, não às circunstâncias de vida.

Esta distinção também é importante ao interpretar as pontuações ao longo do tempo. Um grande estudo recente, utilizando dados de mais de 15.000 pessoas nas bases de dados Enroll-HD e Registry, descobriu que a maioria das pessoas com DH mantém uma pontuação máxima de TFC de 13 durante muitos anos, o que é consistente com o facto de a DH progredir de forma lenta e variável.

Daqueles que sofreram uma alteração na TFC, o primeiro passo mais comum foi uma descida de 13 para 12. Essa descida de um único ponto, que ocorreu em 55 % daqueles cuja pontuação mudou, reflete geralmente uma alteração no domínio da ocupação, o primeiro a ser afetado na maioria das pessoas com DH. Após a ocupação, tendem a seguir-se alterações na gestão financeira e nas tarefas domésticas, depois nas atividades da vida quotidiana e, finalmente, no nível de cuidados. Esta é uma sequência consistente que se mantém em diferentes comprimentos de repetições CAG.

Crucialmente, o mesmo estudo descobriu que cerca de 18 % das pessoas que sofreram uma alteração na TFC mostraram, na verdade, uma melhoria na pontuação numa visita subsequente. Numa doença neurodegenerativa progressiva, isto pode parecer surpreendente. Mas reflete provavelmente as realidades de como a escala é aplicada. Pode haver diferentes clínicos a avaliar a mesma pessoa, dias bons e dias maus, ou uma gestão de sintomas que melhora a capacidade de funcionamento de alguém. É um lembrete útil de que um único dado de TFC é um retrato, não um veredicto.

Onde a TFC se encaixa no HD-ISS

Se leste a nossa cobertura anterior sobre o Sistema de Estadiamento Integrado da DH (HD-ISS), saberás que a área tem estado a avançar para uma estrutura mais abrangente para acompanhar a progressão da DH, que combina confirmação genética, alterações de biomarcadores cerebrais, sinais clínicos e estado funcional num único sistema de quatro fases (fases 0–3). A TFC desempenha um papel específico e importante nesse sistema.

No HD-ISS, a transição da Fase 2 para a Fase 3 é marcada pelo início do declínio funcional. As pessoas na Fase 2 testaram positivo para o gene da DH, têm alterações cerebrais detetáveis e sinais clínicos, mas a sua função no dia a dia ainda está intacta. A Fase 3 é onde as dificuldades funcionais começam a surgir. Essa transição é precisamente o que a TFC foi concebida para detetar: uma pontuação de 13 corresponde a nenhum declínio funcional, enquanto uma descida para 12 ou menos sinaliza que o limiar da Fase 3 foi ultrapassado.

É aqui também que uma das limitações conhecidas da escala TFC se torna relevante — é conhecida como o “efeito de teto”. Como tantas pessoas com DH têm uma pontuação TFC de 13 e permanecem nesse nível por um período prolongado, a escala não é sensível às alterações mais precoces e subtis na DH, como o tipo de alterações que podem estar a acontecer na Fase 1 ou no início da Fase 2 do HD-ISS.

Para superar isto, os investigadores têm desenvolvido ferramentas complementares especificamente concebidas para detetar alterações funcionais que a TFC não capta. Porque a TFC é apenas um número que combina vários aspetos da função diária, e essas alterações podem não ser todas igualmente importantes. Por exemplo, uma descida de dois pontos, de 13 para 11, pode refletir alterações ocupacionais precoces e uma experiência de vida muito diferente de uma descida de dois pontos de 5 para 3, que poderia apontar para a necessidade de cuidados institucionais, embora a alteração numérica seja idêntica.

Então, por que é que isto importa neste momento?

O INVEST-HD é um ensaio de Fase 3 do votoplam (anteriormente PTC-518), um comprimido diário que visa reduzir a huntingtina, que está agora em curso através dos esforços da Novartis. O estudo exige que os participantes tenham uma pontuação TFC de exatamente 13, juntamente com uma pontuação na Escala de Independência de 90 ou superior, uma Pontuação Motora Total entre 7 e 25 e uma pontuação de carga de doença (CAP100) de pelo menos 70. Juntos, estes critérios definem uma janela específica: pessoas com confirmação genética de DH, que têm sintomas motores precoces, que carregam uma carga de doença significativa com base na sua idade e comprimento de CAG, mas que ainda são totalmente funcionais em todos os cinco domínios da TFC.

A razão pela qual isto é importante é porque se trata de uma população notavelmente diferente de algumas inscritas no ensaio de Fase 2 PIVOT-HD que testou o mesmo fármaco. O PIVOT-HD incluiu dois grupos: um grupo na Fase 2 do HD-ISS (TFC = 13, totalmente funcional) e um grupo na Fase 3 ligeira do HD-ISS (TFC = 11 ou 12, ou TFC = 13 com independência reduzida). Por outras palavras, o ensaio de Fase 2 para o votoplam estudou deliberadamente pessoas que já tinham sofrido algum declínio funcional. A Fase 3 não o faz.

Aprender com ensaios anteriores

A lógica para este estreitamento baseia-se no que os resultados dos dados da Fase 2 mostraram. Na nossa cobertura anterior dos resultados do PIVOT-HD, notámos que os sinais clínicos nos participantes na Fase 2 do HD-ISS eram mais consistentes e fáceis de interpretar do que os da Fase 3, e que mais dados poderiam ajudar a orientar os critérios de inclusão para ensaios futuros.

Também levantámos uma questão: “terá o votoplam um efeito clínico diferente com base na fase da doença?” A exigência de TFC = 13 do INVEST-HD sugere que a resposta é sim, pelo menos em termos de quais os participantes que a Novartis está a priorizar para este estudo do votoplam.

A DH progride de forma gradual e variável, e as pontuações TFC podem ser sensíveis às circunstâncias de uma única visita clínica. Como mencionámos acima, a investigação mostra que a primeira alteração mais comum na TFC é uma descida de 13 para 12. Essa mudança funcional de um único ponto é suficiente para colocar alguém fora da janela de elegibilidade do INVEST-HD.

Compreender por que razão estes critérios são definidos desta forma é importante para além de apenas saber se alguém pode ser elegível. Inscrever um grupo definido com maior precisão torna mais fácil detetar um efeito do tratamento de forma clara e eficiente, o que é, em última análise, o caminho mais rápido para conseguir a aprovação de um medicamento.

Dito isto, reconhecemos que isto será frustrante para muitos na comunidade da DH que esperavam participar mas não cumprem o limiar da TFC. É importante lembrar que os critérios de elegibilidade dos ensaios não são os mesmos que os critérios de prescrição. Se o votoplam for aprovado, quem poderá aceder e beneficiar do medicamento será determinado através de um processo separado, e essa conversa ainda está para vir.

A TFC vai para a Fase 3

Apesar das suas limitações, a escala TFC provou ser notavelmente duradoura. É simples de aplicar, não requer equipamento especializado e capta algo clínica e pessoalmente significativo: a capacidade de viver a própria vida. É um fator distintivo importante na atribuição de uma fase do HD-ISS, e a FDA continua a reconhecê-la como uma medida de resultado importante.

O INVEST-HD utilizará a TFC como um desfecho primário, o que significa que as alterações na pontuação TFC ao longo do período do ensaio serão uma medida fundamental para saber se o votoplam está a abrandar a progressão da DH de uma forma que seja importante para a vida das pessoas.

Se quiseres saber mais sobre os critérios de inclusão e exclusão para o ensaio de Fase 2 PIVOT-HD ou o ensaio de Fase 3 INVEST-HD, podes encontrar todos os detalhes em clinicaltrials.gov. Estão a ser ativamente adicionados centros de estudo para o INVEST-HD em mais de 30 países, por isso consulta o site com frequência. Se achas que tu ou um familiar podem ser elegíveis, contacta o teu neurologista ou especialista em DH para discutir o assunto.

Resumo

• A Capacidade Funcional Total (TFC) é uma pontuação de 0–13 que mede a forma como alguém com DH consegue gerir a vida quotidiana
• 13 = totalmente funcional; 0 = cuidados de enfermagem a tempo inteiro
• Mede o que a DH está a fazer às capacidades de uma pessoa, não ao seu estatuto profissional ou circunstâncias de vida
• A maioria das pessoas permanece no 13 durante muito tempo e a primeira descida mais comum é de 13 para 12
• Uma pontuação pode por vezes melhorar entre visitas, por isso um único número nunca é a história toda
• TFC = 13 indica a Fase 2 do HD-ISS e descer para 12 ou menos significa a passagem para a Fase 3
• A TFC não capta alterações muito precoces da DH, por isso não é suficientemente sensível para medir as fases iniciais
• O ensaio de Fase 3 do votoplam (INVEST-HD) exige TFC = 13 para a inscrição
• O ensaio de Fase 2 também inscreveu pessoas com TFC de 11 ou 12, mas a Fase 3 não o faz
• Uma única descida de um ponto é suficiente para ser inelegível para o INVEST-HD
• Podes encontrar todos os detalhes em clinicaltrials.gov, incluindo novos centros de ensaio que estão a ser adicionados; fala com o teu neurologista se estiveres interessado