A Skyhawk comunica resultados encorajadores de 12 meses para o fármaco oral SKY-0515 para a doença de Huntington

A Skyhawk Therapeutics anunciou, através de um comunicado de imprensa, novos dados de 12 meses do seu ensaio de Fase 1/2 do SKY-0515, um tratamento oral experimental para a doença de Huntington (DH). Os resultados mais recentes prolongam, em grande medida, as tendências positivas anteriormente comunicadas em momentos anteriores, proporcionando uma tranquilidade adicional de que o fármaco continua a funcionar como previsto, mantendo-se geralmente seguro e bem tolerado.

Embora estas descobertas sejam encorajadoras, provêm de um estudo de fase inicial relativamente pequeno. O ensaio de Fase 2/3 FALCON-HD, de maior dimensão, já está em curso e será fundamental para determinar se o SKY-0515 pode realmente abrandar a progressão da doença em pessoas com DH. Vamos analisar o que esta última atualização nos diz e o que se segue para este fármaco.

Uma abordagem diferente para a redução da huntingtina

O SKY-0515 é um fármaco redutor da huntingtina que pode ser tomado como um comprimido diário. Isto é entusiasmante para a comunidade da DH, pois é uma abordagem muito menos exigente para os participantes no ensaio em comparação com muitos outros fármacos redutores da huntingtina que precisam de ser administrados através de cirurgia cerebral ou injeções no fluido espinal.

O SKY-0515 funciona modificando a forma como as moléculas de mensagens genéticas, chamadas ARN, são processadas dentro das células. Essencialmente, funcionam dizendo à célula para parar de produzir a proteína, adicionando um sinal de paragem molecular. Este processo chama-se splicing (em português, processamento ou emenda) porque “emenda” este sinal de paragem, pelo que os fármacos que funcionam desta forma são chamados “moduladores de splicing”. Este é o mesmo tipo de fármaco que o votoplam, a terapia que está a ser testada pela Novartis no ensaio clínico de Fase 3 INVEST-HD.

Tanto o SKY-0515 como o votoplam visam reduzir os níveis da forma expandida da huntingtina, a versão prejudicial da proteína produzida pelo gene da DH. No entanto, na verdade, ambos baixam tanto a forma regular como a expandida da huntingtina, pelo que são referidos como fármacos redutores da huntingtina “total”.

O SKY-0515 também baixa, segundo os relatos, um segundo alvo chamado PMS1, que está envolvido no processo de expansão somática. Este é o fenómeno que causa o crescimento gradual das repetições CAG nalguns tipos de células vulneráveis ao longo da vida de alguém com DH. Esta possível abordagem “dois em um” é um novo ângulo entusiasmante no campo movimentado dos fármacos redutores da huntingtina atualmente na clínica – falaremos mais sobre isso adiante.

Um ensaio de Fase 1/2 para testar o SKY-0515

O estudo de Fase 1/2 do SKY-0515 foi concebido para avaliar a segurança, a tolerabilidade e os efeitos biológicos do fármaco, tanto em voluntários saudáveis como em pessoas com doença de Huntington. Os resultados mais recentes provêm da Parte C, a parte do estudo que envolve pessoas com DH em fase inicial.

Na fase inicial de 84 dias controlada por placebo, os participantes foram aleatoriamente designados para receber SKY-0515 ou placebo. Após este período, os participantes entraram num estudo de extensão cego no qual todos receberam tratamento ativo com uma dose mais baixa ou mais alta. Os novos dados refletem até 12 meses de tratamento e incluem participantes adicionais que inicialmente receberam placebo antes de passarem para o SKY-0515. É importante notar que estes dados são comparados com um estudo de história natural que acompanha pessoas com DH à medida que progridem e envelhecem naturalmente, e não com pessoas a tomar um comprimido de placebo.

Os investigadores têm acompanhado uma série de medidas ao longo do estudo, incluindo os níveis da proteína huntingtina expandida, da PMS1 (aquela proteína ligada à expansão somática de repetições CAG) e medidas clínicas como a Escala de Avaliação Unificada da Doença de Huntington Composta (cUHDRS). Embora a segurança continue a ser um objetivo importante dos ensaios clínicos de fase inicial, estes dados a longo prazo podem fornecer informações valiosas sobre se um fármaco poderá estar a funcionar como previsto e se as tendências clínicas encorajadoras se mantêm ao longo do tempo.

Então, o que nos diz esta última atualização com dados de 12 meses?

A redução da huntingtina mantém-se forte

O comunicado de imprensa mais recente sugere que os dados de 12 meses mostram que o SKY-0515 continua a reduzir os níveis da proteína huntingtina expandida no sangue. Os participantes que receberam a dose mais elevada tiveram reduções de ~69 % da huntingtina expandida após um ano de tratamento. Isto é essencialmente idêntico às reduções comunicadas anteriormente em momentos anteriores, sugerindo que o efeito é duradouro ao longo do tempo.

A empresa também comunicou reduções no ARN mensageiro da PMS1 de até 26 %. No seu conjunto, estes resultados indicam que o fármaco continua a funcionar como previsto, baixando ambos os alvos pretendidos ao longo do primeiro ano de tratamento.

As pontuações clínicas continuam encorajadoras

Talvez os dados mais aguardados digam respeito à cUHDRS, uma pontuação clínica que combina resultados de muitos testes diferentes de movimento, raciocínio e funcionalidade numa única métrica comummente utilizada na investigação clínica da DH.

De acordo com o último comunicado de imprensa da Skyhawk, os participantes que receberam SKY-0515 mostraram pequenas melhorias em relação às suas pontuações cUHDRS iniciais ao longo do estudo, com alterações médias variando entre +0,31 e +0,38 pontos entre os três e os doze meses.

A empresa comparou estes resultados com um conjunto de dados de comparação externo baseado em participantes dos estudos observacionais Enroll-HD e TRACK-HD. Isto permite-lhes comparar o quanto seria de esperar que as pessoas com DH progredissem na escala cUHDRS no mesmo período de tempo. Esses dados sugeriram que seria de esperar que pessoas semelhantes tivessem um declínio de aproximadamente 0,92 pontos ao longo de doze meses.

É importante notar que o quadro geral aos doze meses parece muito semelhante ao que foi visto aos nove meses. Em vez de desaparecer com o tempo, o sinal parece amplamente consistente, com os participantes tratados a manterem uma separação em relação ao declínio esperado na história natural.

A empresa também comunicou tendências favoráveis nas quatro componentes que contribuem para a cUHDRS: função motora, funcionamento diário, velocidade de processamento e desempenho cognitivo.

Encorajador, mas ainda não definitivo

Por mais positivos que estes resultados pareçam, existem limitações importantes. O estudo continua a ser relativamente pequeno, envolvendo apenas algumas dezenas de participantes. As comparações clínicas estão a ser feitas com conjuntos de dados externos de história natural e não com um grupo de placebo simultâneo de grande dimensão acompanhado durante um ano inteiro. Isto significa que os resultados ainda não nos podem dizer definitivamente se o SKY-0515 abranda a progressão da DH.

No entanto, as descobertas juntam-se a um padrão crescente que está a emergir em vários programas de redução da huntingtina. Atualizações recentes tanto do programa votoplam da Novartis como da terapia genética AMT-130 da uniQure também comunicaram tendências encorajadoras na cUHDRS. Embora cada programa utilize uma tecnologia diferente e cada conjunto de dados tenha ressalvas importantes, ver sinais semelhantes emergirem em múltiplas abordagens de redução da huntingtina é encorajador para a área e sugere que poderemos estar no caminho certo.

A consistência não prova que a redução da huntingtina seja responsável pelos efeitos comunicados. Mas aumenta a confiança de que estes sinais merecem ser acompanhados por testes rigorosos em estudos maiores. Em última análise, apenas ensaios de Fase 3 robustos, com um maior número de participantes acompanhados durante períodos mais longos, poderão determinar se estes benefícios aparentes se traduzem num abrandamento genuíno da progressão da doença. Crucialmente, temos agora evidências em múltiplos ensaios de que a redução da huntingtina parece ser amplamente segura com as doses testadas nestes ensaios mais recentes.

A questão da PMS1

Um aspeto intrigante do SKY-0515 é o seu efeito na PMS1. Ao longo dos últimos anos, evidências crescentes sugeriram que a expansão somática poderá estar a desempenhar um papel fundamental na progressão da DH. A PMS1 é uma das várias proteínas de reparação do ADN envolvidas neste processo. Ao baixar os níveis de PMS1, o SKY-0515 pode potencialmente influenciar um segundo mecanismo da doença para além da própria produção de huntingtina.

No entanto, mantém-se uma ressalva importante: atualmente não temos provas diretas de que as reduções na PMS1 comunicadas pelo SKY-0515 estejam realmente a abrandar a expansão somática nos cérebros das pessoas com DH, onde esperaríamos que isto acontecesse para ter um impacto potencialmente significativo na patologia impulsionada por este processo.

Mas não ter estes dados não é surpreendente. Medir a expansão somática em pessoas vivas é extremamente desafiante, particularmente no cérebro, onde se pensa que o processo é mais relevante. Como resultado, a redução da PMS1 pelo SKY-0515 deve provavelmente ser vista atualmente como um efeito biológico interessante e potencialmente importante, em vez de um mecanismo comprovado de modificação da doença.

Uma das questões fundamentais para a área será a forma como os investigadores tentarão medir e validar este aspeto da atividade do fármaco em estudos futuros. Novos biomarcadores capazes de acompanhar a expansão somática poderão eventualmente ajudar a responder se visar a PMS1 contribui significativamente para o benefício clínico.

Olhando para o futuro

Juntamente com a atualização da Fase 1/2, a Skyhawk anunciou que a parte australiana e neozelandesa do seu programa fundamental FALCON-HD concluiu o recrutamento seis meses antes do previsto, recrutando 144 participantes. Incrível!! O estudo global FALCON-HD também se expandiu para oito países e visa recrutar aproximadamente 400 participantes. Ao todo, os estudos da Skyhawk já recrutaram mais de 175 pessoas com DH.

Por agora, o comunicado de imprensa que transmite os novos dados de 12 meses reforça em grande medida a história que surgiu em análises anteriores: o SKY-0515 continua a baixar a huntingtina, continua a baixar a PMS1 e continua a mostrar tendências clínicas encorajadoras que se mantiveram estáveis ao longo de um ano de tratamento. Ótimas notícias para a comunidade da DH.

Se essas tendências representam um verdadeiro abrandamento da progressão da DH através da redução da huntingtina e/ou do impacto na expansão somática continua a ser a questão crítica que o ensaio FALCON-HD em curso foi concebido para responder.

Resumo

• Novos dados de 12 meses do ensaio de Fase 1/2 da Skyhawk mostram que o SKY-0515 continua a baixar os níveis de huntingtina expandida em ~69 %, com os efeitos a manterem-se estáveis ao longo de um ano de tratamento e sem novos problemas de segurança significativos comunicados.
• O SKY-0515 é um “modulador de splicing” oral que baixa tanto a huntingtina como a PMS1, uma proteína de reparação do ADN ligada à expansão somática de repetições CAG, oferecendo uma potencial abordagem de duas frentes para abrandar a DH.
• Os participantes tratados com SKY-0515 mostraram tendências encorajadoras na escala clínica cUHDRS, mantendo pequenas melhorias em relação ao valor inicial e superando o declínio esperado na história natural ao longo de 12 meses.
• Embora promissores, estes resultados provêm de um pequeno estudo de fase inicial e baseiam-se em comparações com conjuntos de dados externos de história natural e não num grande grupo de placebo a longo prazo, pelo que ainda não podem provar definitivamente que o fármaco abranda a progressão da DH.
• As descobertas juntam-se a um corpo crescente de evidências de múltiplos programas de redução da huntingtina que sugerem que a redução da huntingtina pode ser alcançada com segurança e pode estar associada a tendências clínicas favoráveis.
• O ensaio de Fase 2/3 FALCON-HD em curso, agora com recrutamento a nível global, será fundamental para determinar se o tratamento com SKY-0515 se traduz num abrandamento significativo da progressão da doença em pessoas com DH.