Passar para o papel: um ensaio clínico que tenta travar a poda descontrolada

A cobertura do HDBuzz sobre a investigação e os esforços terapêuticos na doença de Huntington (DH) tem destacado cada vez mais as abordagens genéticas aos tratamentos, como a redução da huntingtina (visando a proteína tóxica) e a instabilidade somática (visando a expansão do número de CAG no gene causador da doença). Mas, ao mesmo tempo, tem havido outros esforços para visar a biologia “a jusante” da DH – as coisas que acontecem no cérebro e no corpo ao longo do tempo como resultado de se ter o gene da DH.

Em particular, a DH pode afetar o funcionamento do sistema imunitário dentro das células cerebrais. Uma publicação recente apresenta os resultados de um ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. liderado pela Annexon Biosciences que testou um fármaco direcionado para o sistema imunitário (ANX005, também chamado tanruprubart) para tratar um pequeno grupo de adultos com DH, com o objetivo de corrigir este desequilíbrio do sistema imunitário.

A Annexon partilhou estes resultados com a comunidade em junho de 2022, após a conclusão do ensaio, e mencionámos a sua abordagem num artigo do Buzz de 2023, mas, apesar das descobertas positivas, não tem havido muito fôlego para o tanruprubart como um possível tratamento para a DH. No entanto, a publicação revista por pares é um marco importante que envolve um esforço significativo e sugere que a DH continua no radar da empresa. Vamos falar sobre as descobertas do estudo e por que razão os próximos passos podem, por vezes, demorar algum tempo.

Ciência para Suprimir o Corte Sináptico

Os esforços da Annexon no desenvolvimento de novos fármacos têm-se focado num ramo do sistema imunitário que se torna hiperativo na DH. Células especializadas de suporte imunitário, chamadas microgliamicroglia as células imunitárias do cerebro, constituem cerca de 10 % do cérebro humano. O seu trabalho é investigar danos e infeções, limpar detritos e coordenar a resposta do cérebro a lesões.

Uma das tarefas de manutenção da microgliamicroglia as células imunitárias do cerebro envolve a “poda” das ligações entre os neurónios. Estes pontos de contacto, conhecidos como sinapses, estão constantemente a mudar para acomodar o crescimento, a experiência e a aprendizagem, pelo que as ligações desnecessárias ou danificadas devem ser removidas. Em fases mais precoces da vida, quando o cérebro está a mudar rapidamente, este é um processo especialmente ativo. O ritmo desta poda sináptica abranda à medida que envelhecemos. Mas em pessoas com DH, a microgliamicroglia as células imunitárias do cerebro pode tornar-se hiperativa, eliminando potencialmente pontos de contacto úteis entre células e perturbando a comunicação.

A microgliamicroglia as células imunitárias do cerebro é guiada até às sinapses por um processo de “marcação” conhecido como complemento, uma parte fundamental do sistema imunitário. O interruptor para ligar esta marcação é uma proteína chamada C1q. O fármaco da Annexon, ANX005 (agora tanruprubart), interfere com a C1q. O objetivo é evitar o excesso de marcação das sinapses, na esperança de travar uma poda sináptica excessiva. Em última análise, a ideia é que isto possa ajudar a preservar as ligações entre os neurónios e promover redes de comunicação mais saudáveis no cérebro.

Um Design em Regime Aberto

Este foi um pequeno estudo que envolveu apenas 28 pessoas com DH, todas as quais receberam tanruprubart. Quando todos num ensaio clínicoEnsaio clínico Experiências, planeadas com todos os cuidados, que são desenhadas de forma a responder a questões específicas sobre como um fármaco afeta seres humanos. recebem o fármaco e ninguém recebe um tratamento simulado ou placeboplacebo Um placebo é um medicamento falso, que não contém ingredientes activos. O efeito placebo é um efeito psicológico que faz com que as pessoas se sintam melhor mesmo que estejam a tomar um comprimido que não funciona., chama-se um estudo “em regime aberto”. A participação dependeu da idade (superior a 18 anos), do número de CAG e de uma “pontuação de independência” especializada que faz parte da Escala de Avaliação Unificada da Doença de Huntington (UHDRSUHDRS Um exame neurológico padronizado que tem como objetivo fornecer uma avaliação uniforme das caraterísticas clínicas da DH). Alguns participantes eram pré-sintomáticos e outros tinham sintomas precoces de DH.

Todos visitaram uma clínica no início do estudo para a primeira infusão sanguínea de tanruprubart, uma segunda 5 ou 6 dias depois, e depois novamente a cada 2 semanas durante até 6 meses. Depois disso, as infusões pararam, mas os participantes tiveram visitas de acompanhamento regulares durante mais 3 meses para continuar a estudar a segurança e os efeitos do fármaco. Nalgumas visitas, deram amostras de sangue ou de líquido cefalorraquidiano, ou realizaram testes de movimento e de raciocínio.

Como esta foi a primeira vez que o tanruprubart foi testado em pessoas com DH, o objetivo primário (objetivo principal) do estudo foi estudar a segurança e a tolerabilidade. Cada estudo clínico deve reportar que efeitos secundários ou eventos médicos graves cada participante experienciou, e se alguém optou por parar por esses motivos.

Além da segurança, o estudo registou a quantidade de tanruprubart encontrada em todo o corpo e quanto tempo lá permaneceu, e analisou se o fármaco estava a funcionar como planeado. Para o fazer, os investigadores mediram os níveis de diferentes proteínas, como a C1q, o interruptor de marcação imunitária que o tanruprubart bloqueia, bem como outras partes do mecanismo de marcação. O estudo também mediu os níveis de NfL, que pode ser um sinal de danos nos neurónios.

Todas estas medições e observações estão detalhadas nesta nova publicação, por isso vamos analisar o que os investigadores descobriram.

Efeitos Secundários e um Remate Certeiro

As principais descobertas foram que o tanruprubart pareceu ser seguro em pessoas com DH e que os efeitos secundários foram, no geral, controláveis. Todos os participantes desenvolveram uma erupção cutânea desconfortável ou com comichão após a primeira infusão do fármaco. Foram-lhes oferecidos remédios para prevenir ou aliviar a erupção em injeções posteriores, mas precisaram menos deles com o passar do tempo.

Quando um fármaco afeta o sistema imunitário, pode haver o risco de desencadear sintomas do tipo autoimune. Neste estudo, estes efeitos apareceram em algumas pessoas que já tinham sinais de ter um sistema imunitário muito ativo antes mesmo de receberem o fármaco. Três pessoas abandonaram o estudo por este motivo, mas os seus sintomas desapareceram após a interrupção do fármaco, o que é uma boa notícia.

Outra descoberta importante foi que o tanruprubart fez o que foi desenhado para fazer, diminuindo os níveis de C1q e de outras proteínas envolvidas na marcação e poda das sinapses. Em teoria, isto significa que a microgliamicroglia as células imunitárias do cerebro deverá ter focado menos energia na poda das ligações entre os neurónios!

Alguns dados foram menos claros. Um biomarcadorbiomarcador qualquer tipo de teste – incluindo análises sanguíneas, testes de raciocínio e ressonâncias magnéticas ao cérebro – que consegue medir ou predizer a progressão de uma doença como a DH. Os biomarcadores poderão fazer com que os ensaios clínicos de novos fármacos sejam mais rápidos e confiáveis. da saúde cerebral geral, chamado NfLNfL biomarcador de saúde cerebral, teve níveis bastante variáveis, pelo que essa parte foi difícil de interpretar. Normalmente, esperaríamos que os níveis de NfLNfL biomarcador de saúde cerebral baixassem se a saúde cerebral estivesse a melhorar, mas não houve uma tendência clara que sugerisse que isso tivesse acontecido.

Alguns Sistemas são Mais Ativos

Quando os génios da matemática da Annexon estavam a analisar os dados, fizeram o que se chama uma análise post-hoc ou após o facto. Dividiram as pessoas que participaram no ensaio em dois grupos com base no quão ativas estavam partes do seu sistema imunitário no início do estudo. Mediram os níveis de proteínas do sistema do complemento e viram que algumas pessoas já tinham uma ativação imunitária mais elevada, enquanto outras tinham menos. Por outras palavras, algumas pessoas começaram o estudo com um sistema de poda mais hiperativo do que outras.

Estes participantes que começaram com níveis mais elevados de atividade do complemento pareceram ter algum possível benefício clínico com o tanruprubart. Ao longo dos 9 meses do estudo, o seu desempenho em testes de movimento e raciocínio e as capacidades do dia a dia permaneceram estáveis em comparação com o que é previsto em estudos que acompanham pessoas com DH ao longo do tempo. Isto foi medido através de uma pontuação combinada chamada cUHDRS e uma medida da função diária chamada Capacidade Funcional Total (TFC).

É muito importante notar que estes resultados foram baseados em apenas 12 pessoas no grupo de “complemento elevado” e 11 pessoas no grupo de “complemento baixo”, uma amostra muito pequena. Este estudo também não foi desenhado para medir se o fármaco trazia algum benefício; focou-se na segurança. Como continuaremos a reiterar em cada anúncio de dados em pequena escala, resultados iniciais promissores justificam um otimismo cauteloso e fundamentam estudos maiores.

Então… Qual é o Impasse?

Como dissemos no início, este artigo dá seguimento a notícias de 2022. Uma coisa é anunciar os dados principais: a notícia de que um fármaco é seguro, funciona como desenhado no corpo e mostra potencial de benefício. Outra coisa é mergulhar nos detalhes minuciosos e publicar estas descobertas numa revista revista por pares – um esforço coordenado que pode, por vezes, durar anos.

De facto, existe toda uma indústria (conhecida como comunicações médicas) focada no processo de publicação de ensaios clínicos, garantindo que as descobertas científicas, especialmente as que envolvem participantes humanos, são reportadas de forma precisa, exaustiva e ponderada. Pode parecer dececionante em 2026, mas quando uma publicação se concretiza, achamos que vale a pena destacar.

Há muitas razões pelas quais as empresas podem optar por não focar as suas energias numa direção específica (como a DH), mesmo quando os dados são promissores. O financiamento e as prioridades estratégicas desempenham um papel – é tremendamente caro levar um fármaco desde a descoberta até à aprovação, e por vezes é necessário o apoio de uma empresa maior para realizar um ensaio maior.

A hiperativação do sistema do complemento é uma característica de outras doenças, e a Annexon deu prioridade ao teste do tanruprubart em pessoas com condições como a síndrome de Guillain-Barré, onde também mostrou resultados encorajadores, pelo que a DH pode estar simplesmente em segundo plano.

Pormenores e Conclusões

Em resumo, as principais descobertas deste artigo – que o tanruprubart parece seguro, funciona como desenhado e mostra-se promissor num pequeno grupo de pessoas com DH – podem parecer notícias antigas, mas é importante reconhecer a publicação destas descobertas.

Se tens um olhar super atento às notícias da DH (e se reparaste nisto, estamos genuinamente impressionados), podes ter notado algo estranho. Nas comunicações públicas da Annexon e nas bases de dados de ensaios clínicos, este estudo foi rotulado como Fase 2 ou Fase 2a, enquanto a publicação recente lhe chama Fase 1b. Não é um ensaio diferente – é simplesmente que as definições de fase não estão completamente padronizadas e podem confundir-se um pouco dependendo das convenções de reporte, registos e publicações. Qual seria a fase seguinte ainda não é claro.

Finalmente, em correspondência recente com representantes da empresa, o HDBuzz soube que a Annexon continua envolvida na DH, pelo que esperamos ouvir mais sobre os planos para o tanruprubart num futuro próximo.

Resumo

• Um estudo publicado recentemente testou o tanruprubart (ANX005), um fármaco que visa o sistema imunitário na DH.
• O fármaco bloqueia a C1q, uma proteína dentro de uma parte do sistema imunitário, conhecida como complemento, que ajuda a marcar as sinapses para remoção por células de suporte.
• Na DH, este sistema pode tornar-se hiperativo, levando a uma “poda” excessiva das ligações entre os neurónios e perturbando a comunicação cerebral.
• O ensaio incluiu 28 pessoas com DH e utilizou um design em regime aberto (todos receberam o fármaco). O objetivo principal era testar a segurança e perceber se estava a atingir o seu alvo.
• O tanruprubart foi geralmente seguro, embora todos os participantes tenham tido uma erupção cutânea após a primeira infusão, e alguns tenham desenvolvido efeitos secundários do tipo autoimune que mais tarde se resolveram.
• O fármaco reduziu com sucesso os níveis de C1q e de proteínas do complemento relacionadas, mostrando que atingiu o alvo pretendido.
• Num subgrupo de participantes com sistemas de poda hiperativos, houve indícios de estabilidade clínica, mas os números eram muito reduzidos.
• Apesar das descobertas iniciais promissoras, não se seguiu nenhum ensaio de DH de maior dimensão.
• A Annexon focou-se noutras doenças (como a síndrome de Guillain-Barré), onde o fármaco também mostrou resultados encorajadores.
• A empresa diz que continua envolvida na DH, mas os planos futuros não são claros.