Corrigir tropeços genéticos pode ajudar a retardar a doença de Huntington

Um novo artigo liderado por investigadores do Massachusetts General Hospital e da Harvard Medical School utilizou o CRISPR para determinar quais genes podem influenciar como a repetição genética C-A-G que causa a doença de Huntington (HD) pode mudar ao longo do tempo. Este estudo empolgante ajuda-nos a compreender melhor como a HD funciona e revela alguns alvos potenciais para terapias que poderiam retardar ou interromper a doença.

Tropeços Genéticos Podem Aumentar Repetições C-A-G

A HD é uma desordem genética cerebral e todos que têm HD possuem uma expansão das letras de DNA C-A-G no seu gene HD, também chamado huntingtina ou HTT. Com o tempo, essas repetições C-A-G podem tornar-se ainda mais longas em alguns tipos de células cerebrais. Este processo é chamado instabilidade somática ou, mais especificamente, expansão somática. Mas a expansão somática não ocorre em todas as células. Este fenómeno parece ocorrer mais em neurónios espinhosos médios, o tipo de células mais afetadas na HD.

O tópico da instabilidade somática tem sido tendência no campo da HD, pois sugere-se que seja um motor chave da doença que pode acelerar a idade em que os sintomas aparecem pela primeira vez. Isto é apoiado por grandes estudos genéticos em pessoas com HD, que sugerem que genes responsáveis por rever o código genético podem afetar a instabilidade somática.

Bilhões de Peças de DNA: O Puzzle da Vida

Cada célula do corpo carrega um conjunto completo de instruções de DNA, que atuam como um plano para fazer tudo o que o corpo precisa para crescer, funcionar e permanecer vivo. Pode-se pensar no DNA como uma escada torcida, e suas duas fitas são os lados da escada. Os degraus da escada são compostos por blocos de construção, conhecidos como A (adenina), T (timina), C (citosina) e G (guanina). Estes atuam como peças de puzzle que se emparelham de uma maneira muito específica: A sempre se emparelha com T, e C sempre se emparelha com G.

O DNA em cada uma das nossas células contém bilhões dessas letras, então, como pode imaginar, às vezes há erros ou incompatibilidades no puzzle do DNA, levando a duas peças que não se encaixam corretamente. Felizmente, nossas células têm sistemas de reparo que funcionam como mini-mestres de puzzle, procurando esses erros, removendo a peça errada e substituindo-a pela correta para que o puzzle ou DNA se encaixe perfeitamente novamente.

Quando se trata de longas repetições C-A-G no gene huntingtina, às vezes, as duas fitas de DNA podem deslocar-se ou “escorregar”. Escorregões de DNA em regiões de repetição C-A-G são como abotoar a camisa mas pular um botão—causando uma saliência que perturba todo o padrão. Isso acontece porque as seções C-A-G do DNA são como peças de puzzle idênticas que podem se juntar da maneira errada.

Se isso acontecer, um laço de CAGs extras pode se formar em uma fita de DNA. Como os sistemas de reparo de DNA estão sempre verificando erros, quando notam o laço de CAGs extras, tentam corrigi-lo. Mas em vez de remover os CAGs extras, às vezes “corrigem” a fita adicionando mais repetições para que tudo combine. Isso leva a expansões da repetição CAG na huntingtina.

Medir Duas Vezes, Cortar Uma: Usando CRISPR Para Descobrir Genes por Trás dos Tropeços Genéticos

Neste artigo, os investigadores usaram o CRISPR para desligar genes específicos num modelo de rato de HD. CRISPR é uma ferramenta poderosa que atua como um pequeno canivete suíço molecular na célula para cortar ou editar qualquer DNA, desde que haja um sinal de “localização” (ou local PAM) por perto. Felizmente, esses sinais de localização são encontrados quase em todo o genoma, então os investigadores estão encontrando maneiras incríveis de usar o CRISPR para editar literalmente qualquer gene na célula!

Esta ferramenta está a ser usada para corrigir erros em genes, incluindo o gene huntingtina na HD. Também pode ser usada para desligar certos genes, o que reduz a quantidade de proteína que produzem.

Os investigadores focaram-se em genes envolvidos nos sistemas de reparo de DNA da célula, uma vez que estudos anteriores sugeriram que alguns desses genes desempenham um papel importante no controlo da estabilidade das repetições C-A-G, seja tornando-as mais longas ou mais curtas.

Usaram o CRISPR para desligar mais de 50 desses genes em ratos com HD e depois mediram o efeito nas mudanças das repetições C-A-G no estriado, a parte do cérebro mais afetada na HD, bem como no fígado.

Expandindo e Contraindo: Como Genes de Reparo de DNA Tocam Repetições CAG Como um Acordeão

O estudo confirmou que vários genes na via de reparo de incompatibilidade de DNA, como MSH2, MSH3 e MLH3, produzem proteínas que podem aumentar a expansão da repetição C-A-G. Quando esses genes foram desligados, menos dessas proteínas foram produzidas e a expansão desacelerou significativamente. Isso enfatiza o potencial de direcionar essas proteínas como alvos de medicamentos para HD.

Por outro lado, desligar certos genes, como FAN1 e PMS2, fez com que as repetições C-A-G se expandissem mais rapidamente. Isso sugere que aumentar a produção dessas proteínas poderia ajudar a desacelerar a expansão C-A-G.

Curiosamente, desligar genes de reparo de DNA teve efeitos diferentes dependendo do tecido. Por exemplo, alguns genes causaram mais expansão de repetições C-A-G no fígado do que no estriado. Isso mostra por que é importante estudar essas mudanças nos tecidos mais afetados pela doença.

Este estudo mostra o quão poderoso o CRISPR pode ser para testar genes que afetam a instabilidade de repetições C-A-G diretamente em animais vivos. Permite que os cientistas estudem dezenas de genes de uma só vez, algo que não era possível antes.

‘Aproveitar’ Expansões C-A-G

As descobertas ajudam-nos a compreender melhor o que impulsiona a HD e apontam para novos alvos potenciais de medicamentos que poderiam desacelerar a expansão C-A-G e atrasar os sintomas. Na verdade, há muitas pessoas a fazer exatamente isso agora!

A Rgenta Therapeutics e a LoQus23 Therapeutics são duas empresas que estão a desenvolver comprimidos que visam desligar a produção de proteínas que tornam a repetição C-A-G mais longa, o que poderia ajudar a desacelerar a expansão somática no cérebro.

Outra empresa, a Latus Bio, está a planear usar vírus inofensivos para entregar moléculas semelhantes ao DNA, conhecidas como microRNA, que podem reduzir os níveis de uma proteína que pode aumentar a expansão somática.

A Harness Therapeutics está a trabalhar no desenvolvimento de moléculas de DNA especializadas, conhecidas como oligonucleótidos antisense ou ASOs, que são projetadas para aumentar a produção de FAN1, uma proteína que pode realmente tornar a repetição C-A-G mais curta.

Estas abordagens de tratamento ainda estão na fase de pesquisa, por isso, não se esqueça de verificar o HDBuzz para atualizações à medida que estes programas avançam.

Aprende mais

“Edição do genoma CRISPR–Cas9 in vivo em ratos identifica modificadores genéticos da instabilidade somática de repetições CAG na doença de Huntington” Acesso Aberto.