Navegando pelo rio genético: Como pequenas variantes podem mudar o curso da doença de Huntington

Imagina o gene que causa a doença de Huntington (DH) como um vasto rio. Na sua nascente está a repetição CAG – um código de letras genético que dita a forma como o rio vai correr. À medida que o rio se move para jusante, faz a transição para o código de letras CCG, formando uma corrente contínua. Mas e se, escondidas sob a superfície, pequenas alterações genéticas interromperem estes códigos para actuarem como barragens ou rápidos, alterando a velocidade e o curso do rio? Estas alterações raras podem ter impacto no momento e na forma como os sintomas da DH aparecem, por vezes com o potencial de alterar a cronologia da doença em mais de uma década.

CAGs e o fluxo de proteínas

Para compreender o papel destas interrupções genéticas, temos de dar um passo atrás e ver o que as sequências genéticas realmente fazem. O nosso ADN é como um conjunto de instruções, escrito num código de quatro letras (A, T, C e G). Sequências específicas destas letras formam códons – palavras de três letras que dizem à célula quais os aminoácidos a utilizar na construção das proteínas. Os aminoácidos são os blocos de construção da vida, como as pedras que formam o leito de um rio, moldando o fluxo das funções biológicas.

O gene da huntingtina (HTT), que contém as instruções para a proteína HTT, contém uma sequência repetitiva de CAGs. Todos nós temos este troço repetitivo de CAG no nosso gene HTT. Cada CAG diz à célula para adicionar um aminoácido chamado glutamina. Nas pessoas com DH, a sequência CAG é demasiado longa. Isto cria um excesso de glutaminas que altera o comportamento da proteína HTT.

Na maior parte das vezes, um teste genético dá uma resposta definitiva – se alguém tiver 35 ou menos repetições CAG no seu gene HTT, não irá desenvolver a DH. Se alguém tiver mais de 40 repetições CAG no seu gene HTT, deverá vir a desenvolver a DH se viver o tempo suficiente e tem 50% de hipóteses de passar o gene aos seus filhos. Mas, na verdade, há um pouco mais de nuances na genética:

• 27-39 CAGs: A “zona cinzenta”. Com comprimentos de CAG nesta gama, há um risco acrescido de as gerações futuras poderem desenvolver DH, e algumas pessoas podem desenvolver sintomas, enquanto outras não.
• 27-35 CAGs: As pessoas nesta faixa provavelmente não desenvolverão a DH, mas têm um risco aumentado de os seus filhos desenvolverem a DH.
• 36-39 CAGs: Algumas pessoas neste intervalo irão desenvolver sintomas de DH, enquanto outras não. Até agora, a investigação sugere que isto pode ser controlado por coisas como factores de estilo de vida, modificadores genéticos ou outras variáveis que ainda não descobrimos.

CCG e Proline: Pedras no rio

Falamos muito sobre a repetição CAG na investigação da DH, uma vez que esta é a alteração genética que conduz à doença. Mas, na verdade, existe um segundo conjunto de letras repetidas dentro do gene HTT. Logo após o trecho de repetição CAG, há uma sequência repetitiva de letras CCG, que codificam o bloco de construção da proteína prolina.

A prolina actua frequentemente como uma curva ou dobra na estrutura da proteína, tal como as rochas submersas podem perturbar o fluxo suave da água. Alguns estudos sugerem que ter mais repetições CCG perto do trecho CAG pode alterar ligeiramente a forma como a proteína huntingtina se dobra ou interage com outras moléculas na célula. No entanto, a função exacta não é totalmente compreendida.

Até agora, a extensão da prolina CCG provavelmente não estava no radar das famílias com DH. Os investigadores há muito que sabiam que existia, mas o seu potencial papel em influenciar o início ou a progressão da doença não era claro. Só recentemente é que os cientistas começaram a reconhecer que esta caraterística genética pode moldar subtilmente o curso da DH, tal como uma corrente invisível sob a superfície de um rio.

Quando a barragem se rompe – Variantes da LOI

Na maioria das pessoas, à medida que o rio genético corre, a região CAG inclui normalmente uma pequena alteração – CAA. CAA é uma alteração sinónima de CAG, o que significa que também codifica a glutamina. Embora CAA e CAG conduzam ao mesmo aminoácido, CAA actua como uma barragem natural, estabilizando a sequência e mantendo o fluxo do rio mais estável.

Mas em casos raros, essas interrupções são perdidas – é o que os cientistas chamam de variantes de Perda de Interrupção (LOI). Por exemplo, sem a interrupção do CAA, a secção ininterrupta do CAG é mais longa, fazendo com que o rio flua com mais força.

Num novo trabalho do laboratório do Dr. Michael Hayden, da Universidade da Colúmbia Britânica, os investigadores sugerem que isto pode estar a levar a um início mais precoce dos sintomas da DH, tendo identificado quatro tipos de variantes LOI:

• CAG-CCG LOI: Esta situação representa um trecho mais longo e ininterrupto de glutaminas (CAG) e prolinas (CCG). A perda de interrupções nas sequências de repetição CAG e CCG parece ser a mais impactante, podendo alterar o início dos sintomas numa média de 12,5 anos mais cedo.
• CCG LOI: Algumas pessoas perdem apenas uma interrupção na sua sequência de repetição CCG codificadora de prolina, mantendo uma interrupção CAG de glutamina. Surpreendentemente, isto também altera potencialmente o início da doença em cerca de 12,5 anos.
• CAG-LOI: Por outro lado, algumas pessoas mantêm a interrupção da repetição CCG codificadora da prolina, mas perdem a interrupção da repetição CAG codificadora da glutamina. Trata-se de um potencial fator de início precoce, com uma mudança estimada em 6,9 anos. No entanto, os investigadores não podem afirmar com certeza que esta variante genética foi o fator que influenciou a idade de início. Os autores sugerem que o problema em identificar como esta LOI afecta o início dos sintomas se deve provavelmente ao número limitado de pessoas que encontraram com esta alteração.
• Duplicação da interrupção CAG: Uma alteração genética completamente diferente que encontraram foi uma interrupção duplicada. Assim, em vez de haver um AAC a interromper as repetições CAG codificadoras de glutamina, havia pelo menos 2. As suas descobertas foram particularmente surpreendentes. Ao contrário do que seria de esperar com base na perda de dados de interrupção, descobriram que esta interrupção duplicada também acelerou o início da doença, potencialmente em cerca de 3,8 anos. Embora isto não pareça coincidir com o facto de as interrupções atrasarem o aparecimento da doença, sugere que ainda não compreendemos exatamente como é que estas alterações específicas no código genético do gene HTT contribuem para a DH.

Uma descoberta rara mas importante

É importante lembrar que as variantes com os maiores impactos examinados neste estudo são extremamente raras. Por exemplo, a LOI CAG-CCG é encontrada em apenas 0,04% das pessoas com DH. Assim, a alteração no início dos sintomas, medida neste estudo, foi encontrada apenas num pequeno subconjunto de pessoas com DH – principalmente naquelas cujo número de repetições CAG as colocava na zona cinzenta. A grande maioria dos indivíduos com DH tem um padrão típico de interrupções, o que significa que o seu diagnóstico e prognóstico não se alterariam mesmo que fossem testados para as variantes LOI.

No entanto, para aqueles que se encontram no limite do espetro de diagnóstico, estas variantes podem fornecer novas informações sobre a razão pela qual algumas pessoas com um comprimento CAG limítrofe desenvolvem sintomas e outras não. Esta descoberta também realça a complexidade da genética da DH – mostrando que mesmo pequenas alterações no fluxo do rio genético podem ter efeitos significativos a jusante.

Porque é que isto é importante?

Para a maioria das pessoas de famílias com DH, este nível granular de detalhe genético não é necessário – o teste genético padrão, que mede o comprimento da repetição CAG, fornece informação suficiente para prever o risco. Neste momento, para a grande maioria das famílias com DH, o conhecimento das interrupções nas repetições CAG (glutamina) ou CCG (prolina) não pode oferecer qualquer apoio médico ou social adicional.

No entanto, para aqueles com um número intermédio de repetições CAG, entre 36 e 39 repetições CAG, a presença de uma variante LOI pode ser a diferença entre desenvolver ou não a DH. Estes indivíduos encontram-se na “zona cinzenta”, em que alguns desenvolverão sintomas e outros não. Os autores deste novo trabalho sugerem que compreender se os indivíduos na zona cinzenta têm uma variante LOI pode fornecer uma imagem mais clara do seu risco de desenvolver DH.

Por exemplo, uma pessoa com 37 repetições que também seja portadora de uma variante LOI pode ter mais probabilidades de desenvolver a DH do que se pensava anteriormente. Por outro lado, alguém com o mesmo comprimento de repetições CAG mas sem a variante LOI pode ter um risco menor do que o número bruto sugere. No entanto, é importante notar que os testes genéticos padrão para a DH apenas medem o comprimento das repetições CAG, mas não detectam normalmente estas variantes LOI. Por isso, estes dados não são facilmente acessíveis à maioria das pessoas.

O futuro da genética de precisão na investigação da DH

À medida que a investigação avança, os cientistas estão a trabalhar em abordagens mais personalizadas para o diagnóstico e tratamento da DH. Compreender as variantes LOI pode ajudar a refinar as previsões de risco, oferecendo respostas mais claras aos indivíduos na zona cinzenta com 36 a 39 repetições CAG. No futuro, é possível imaginar que os tratamentos podem até ser adaptados com base nestes pormenores genéticos, tal como o ajuste de uma barragem para regular o fluxo de água.

Por agora, a principal conclusão é que estas variantes são cientificamente fascinantes e podem oferecer uma visão sobre os mecanismos subjacentes à DH. No entanto, para a maioria das pessoas com DH, elas continuam a ser uma preocupação de nicho. O fator fundamental da DH continua a ser o comprimento da repetição CAG. Mas ao explorar estas variantes raras, os investigadores estão a aprender mais sobre o que faz a DH fluir. Tal como os rios esculpem paisagens ao longo do tempo, a genética molda o curso da DH de formas tanto previsíveis como surpreendentes. Compreender estas correntes ocultas pode ajudar-nos a navegar em direção a melhores diagnósticos, tratamentos e, em última análise, a uma cura.

Se tiveres dúvidas sobre os resultados do teu teste genético ou dos resultados da tua família, recomendamos que fales com um conselheiro genético ou com um profissional de saúde.

Aprende mais

• Artigo de investigação original, “The frequency and clinical impact of synonymous HTT loss-of-interruption and duplication-of-interruption variants in a diverse HD cohort”. (acesso livre)