Parar as expansões de CAG poderá ser um novo tratamento para a DH?
O gene MSH3 tem recebido muita atenção na investigação da DH ultimamente. Novas descobertas sugerem que a redução de MSH3 poderá parar as expansões de repetições de CAG, oferecendo uma nova via terapêutica.
Um artigo recente de um grupo da UMass Chan Medical School, liderado pelo Dr. Daniel O’Reilly e pela Dra. Anastasia Khvorova, usou estratégias genéticas para diminuir uma proteína diferente da huntingtina. Desta vez, os investigadores foram atrás de um gene chamado MSH3. Este é um gene que tem recebido muita atenção na investigação da doença de Huntington nos últimos tempos. Então, qual é toda a agitação? E será que isto significa que abandonámos a redução da huntingtina?
Gaguez de CAG
Uma das descobertas mais interessantes na investigação da DH nos últimos anos tem sido algo chamado “instabilidade somática”, que também é, por vezes, chamado de “expansão somática”. Refere-se à expansão perpétua da repetição de CAG em células “somáticas”, ou células do corpo. Podes pensar nisso como uma gaguez molecular dos CAGs no gene da huntingtina.
No entanto, esta expansão contínua não acontece em todas as células. As repetições de CAG parecem ser bastante estáveis em certas células e tecidos, como o sangue. Isso significa que, se alguém fizer um teste genético ao sangue aos 18 anos, o número de repetições de CAG será muito provavelmente o mesmo quando tiver 50 anos e permanecerá inalterado ao longo da vida. No entanto, certas células parecem ganhar repetições de CAG ao longo da vida. Essas células tendem a ser exatamente as mais vulneráveis na DH – as células cerebrais.
Em 2003, a Dra. Peggy Shelbourne realizou um trabalho inovador utilizando amostras cerebrais generosamente doadas por pessoas que tinham morrido de DH. O seu trabalho mostrou que áreas específicas do cérebro têm expansões maciças de CAG – até 1000 repetições de CAG! Essas pessoas certamente não nasceram com repetições de CAG tão grandes, o que significa que foram adquiridas ao longo das suas vidas.
Curiosamente, a região do cérebro que tinha essas expansões maciças de repetições de CAG era também a mais vulnerável à DH – uma área chamada estriado. Durante muitos anos após esta descoberta, não ficou claro como é que estas expansões de CAG estavam a acontecer ou o que significava para a progressão da DH.
O que controla a idade de início?
Depois, em 2015, outro artigo inovador foi publicado, desta vez pelo Genetic Modifiers of Huntington’s Disease (GeM-HD) Consortium. Este foi um estudo enorme que analisou toda a composição genética de mais de 4.000 pessoas com DH. Isto deu aos investigadores muitos e muitos dados, a amostra mais rica de informação genética que o mundo alguma vez teve de indivíduos com o gene para a DH.
“Certas células parecem ganhar repetições de CAG ao longo da vida. Essas células tendem a ser exatamente as mais vulneráveis na DH – as células cerebrais.”
O GeM-HD Consortium estava interessado em tentar encontrar pequenas alterações genéticas que pudessem contribuir para o quão cedo ou tarde alguém começava a ter sintomas de DH – genes que chamamos de “modificadores genéticos”. A identificação de variantes que modificam a idade de início dos sintomas poderia descobrir alvos para terapêuticas.
O que o Gem-HD Consortium descobriu deixou todos de boca aberta. Os genes modificadores que mudaram a idade de início dos sintomas estavam quase todos envolvidos num único processo biológico! Encontrar modificadores que se agrupassem desta forma foi completamente inesperado, mas também incrivelmente revelador. Os genes estavam envolvidos num processo chamado reparação de ADN.
Revisores moleculares
As proteínas são as máquinas moleculares que executam as nossas células e são feitas usando mensageiros genéticos, ARN, que por sua vez são criados a partir do nosso ADN. Cada vez que uma nova proteína precisa de ser produzida ou renovada, existe uma oportunidade para erros no processo. As moléculas de reparação de ADN são os revisores que verificam se existem erros. Para garantir que não existem erros nesse processo de tradução de ADN para proteína, estes revisores moleculares (também conhecidos como moléculas de reparação de ADN) verificam essa mensagem.
Por vezes, existem pequenas alterações genéticas nos genes de reparação de ADN que fazem com que funcionem melhor ou pior. Os genes de reparação de ADN realmente ótimos fazem um excelente trabalho de revisão do gene da huntingtina, para que não sejam cometidos erros quando a proteína é feita e os tamanhos de repetição de CAG permaneçam estáveis. Mas os genes de reparação de ADN que são propensos a cometer erros durante a revisão podem perder o controlo de quantos CAGs devem ser traduzidos. Isto pode significar que os erros escapam, aumentando o comprimento da repetição de CAG ao longo do tempo.
O estudo do GeM-HD Consortium mostrou que algumas pessoas tinham pequenas diferenças genéticas que provavelmente tornavam os seus genes de reparação de ADN melhores revisores, levando a um início de sintomas mais tardio. Esta descoberta finalmente adicionou alguma perspetiva ao trabalho da Dra. Peggy Shelbourne, ligando os genes de reparação de ADN à expansão somática observada nos cérebros de pessoas que tinham morrido de DH. Os investigadores permanecem muito entusiasmados com isto porque sugere que, se pudermos controlar a expansão da repetição de CAG, poderemos ser capazes de atrasar o início dos sintomas da DH.
O direcionamento de MSH3 controla as gaguezes de CAG
Os cientistas estão agora a direcionar os genes de reparação de ADN em vários animais que modelam a DH. Um gene de interesse chama-se MSH3. O HDBuzz escreveu recentemente sobre o MSH3, os seus parceiros moleculares e o seu envolvimento na expansão de CAG, que podes ler aqui. O MSH3 revê o tipo de estrutura genética que é criada pelas repetições de CAG. Os cientistas têm tido sucesso no bloqueio da expansão de repetições de CAG, diminuindo os níveis de MSH3. Eles usaram métodos genéticos semelhantes aos usados para diminuir a huntingtina.
O trabalho liderado pela Dra. Khvorova numa publicação recente deu agora o próximo passo, vendo se o silenciamento de MSH3 com um fármaco em ratos que modelam a DH tem o mesmo efeito que a manipulação genética. O seu fármaco fornece um pequeno pedaço de material genético que tem como alvo e silencia o MSH3 no cérebro. Excitantemente, eles descobriram que uma única dose do seu fármaco de direcionamento de MSH3 fornecido ao cérebro pode bloquear a expansão de repetições de CAG por até 4 meses em vários modelos de ratinhos DH!
Embora o potencial de um fármaco que bloqueia a expansão somática seja excitante, os autores reconhecem a necessidade de mais estudos de segurança antes que os seus fármacos que têm como alvo o MSH3 possam passar para as pessoas. Este novo estudo mostra que o seu fármaco tem como alvo apenas a molécula mensageira MSH3, poupando outros genes. No entanto, são necessários estudos adicionais para determinar se outros genes de reparação de ADN são afetados ao nível da proteína. Eles também notam a importância de estudos de segurança a longo prazo para garantir que os seus fármacos não estão a ter efeitos prejudiciais nas células cerebrais. Experiências de acompanhamento também serão necessárias para determinar se a redução da instabilidade somática melhora os sintomas semelhantes aos da DH em ratinhos.
“Eles descobriram que uma única dose do seu fármaco de direcionamento de MSH3 fornecido ao cérebro pode bloquear a expansão de repetições de CAG por até 4 meses em vários modelos de ratinhos DH!”
Expandindo os nossos alvos
Embora outros alvos, como o MSH3, sejam bem-vindos na nossa conquista contra a DH, isso não significa que a huntingtina esteja a ser abandonada como um alvo. Nós, sem dúvida, sabemos que a única causa da DH reside no gene da huntingtina. Portanto, ainda faz sentido criar fármacos que vão atrás da causa raiz da doença. Nesse sentido, os ensaios da Roche, Wave Life Sciences e Vico Therapeutics que testam os seus fármacos de redução da huntingtina continuam.
Se as experiências em ratinhos que têm como alvo o MSH3 forem bem-sucedidas, no entanto, ter terapias combinatórias que vão atrás da causa raiz enquanto também bloqueiam a expansão de repetições de CAG poderá ser o golpe duplo necessário para a DH. Sem dúvida que ouviremos muito mais sobre os genes de reparação de ADN (revisores moleculares) na investigação da DH e provavelmente veremos ensaios num futuro próximo que têm como alvo as expansões de CAG.
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