Notícias positivas do ensaio SELECT-HD da Wave Life Sciences
Os resultados do ensaio clínico SELECT-HD foram divulgados, com notícias encorajadoras para esta terapia de redução seletiva de alelos da huntingtina
A 25 de junho de 2024, a Wave Life Sciences partilhou os resultados do seu ensaio clínico SELECT-HD. Este ensaio testou uma terapia chamada WVE-003, concebida para reduzir apenas a forma expandida e nociva da proteína huntingtina (HTT) encontrada em pessoas com doença de Huntington (DH). Os dados divulgados hoje fornecem atualizações positivas sobre a segurança desta terapia, bem como sobre a sua eficácia. Vamos analisar!
Redução seletiva de alelos – do que se trata?
As terapias de redução da HTT são uma das principais abordagens a ser testadas em ensaios clínicos atualmente, com o objetivo de que possam retardar ou interromper a progressão da DH. Como o nome sugere, todas estas terapias visam reduzir a quantidade da proteína HTT nociva que é produzida em pessoas com DH.
Como todos herdamos duas cópias de cada gene – uma da Mãe e outra do Pai – quase todas as pessoas que têm DH terão herdado uma cópia normal do gene HTT e uma cópia expandida do gene HTT, que tem mais de 36 repetições das letras “CAG” do ADN. O gene HTT expandido produz uma forma expandida da proteína HTT que se pensa ser nociva. Ao reduzir a quantidade desta proteína nociva, os cientistas esperam que isto possa melhorar os sinais e sintomas da DH.
Existem muitas abordagens diferentes que os cientistas estão a tentar para reduzir os níveis da proteína HTT em pessoas com DH. Muitas das que estão atualmente em desenvolvimento visam os níveis de ambas as HTT, normal e expandida, pelo que ambas as formas da proteína são reduzidas. É o caso do tominersen, desenvolvido pela Roche; do AMT-130, desenvolvido pela uniQure; e do PTC-518, desenvolvido pela PTC Therapeutics.
A Wave está a adotar uma abordagem diferente destas empresas, pois a sua terapia visa apenas a forma expandida da HTT. O WVE-003 é um oligonucleotídeo antisense que explora alterações muito específicas de uma única letra no código genético que só se encontram no gene HTT expandido. Os cientistas da Wave pensam que isto é importante, pois a proteína HTT normal tem muitas funções importantes nas células do nosso corpo. Assim, ao manter o nível da proteína normal e reduzir apenas os níveis da HTT expandida, o seu medicamento pode ser mais seguro e ter menos efeitos secundários.
Esta abordagem tem algumas desvantagens. Todas as pessoas interessadas em participar num ensaio com este medicamento precisam primeiro de fazer um teste genético. Apenas as pessoas que têm as alterações específicas das letras visadas pelo medicamento, denominadas SNP3, são então elegíveis para esta terapia. Isto significa que apenas uma parte das pessoas com DH poderá ser tratada com WVE-003 atualmente. Com base nos dados genéticos atuais, os cientistas estimam que seja cerca de 40% da população de doentes.
O WVE-003 é administrado às pessoas que participam no ensaio SELECT-HD através de punção lombar. É a mesma forma como o tominersen, outra terapia de oligonucleotídeos antisense ou ASO, é administrado. Isto representa um encargo extra para as pessoas que recebem este medicamento em comparação com um medicamento em comprimidos, pois tem de ser administrado por um especialista numa clínica com uma configuração específica.
Como foi concebido o SELECT-HD?
O estudo tinha dois braços diferentes: um braço de dose única e um braço de doses múltiplas. O braço de dose única testou uma única administração do medicamento em várias doses e depois acompanhou os participantes durante quase 90 dias. O braço de doses múltiplas testou três repetições da dose mais baixa administradas em intervalos de 8 semanas e os participantes foram acompanhados durante quase 200 dias. Ambos os braços do estudo tinham um grupo de controlo com placebo que recebeu punções lombares sem administração do medicamento.
“O mais importante num ensaio de Fase 1/2 como este é garantir que a terapia a ser testada é segura.”
O ensaio incluiu 45 pessoas no braço de dose única e 23 pessoas no braço de doses múltiplas. Em ambos os braços, a maioria dos participantes está no Estádio 2 ou 3, com apenas duas pessoas no Estádio 0 no braço de dose única, conforme definido pelo
Quais foram as conclusões do ensaio?
Segurança em primeiro lugar
O mais importante num ensaio de Fase 1/2 como este é garantir que a terapia a ser testada é segura. No braço de dose única do estudo, os efeitos secundários experimentados pelas pessoas que receberam o medicamento ou placebo foram aproximadamente os mesmos, sugerindo que este regime de dosagem é seguro e o medicamento foi bem tolerado. No braço de doses múltiplas, foram observados mais efeitos secundários ligeiros e moderados nos participantes que receberam o medicamento. Não foram observados eventos adversos graves com 30mg em nenhum dos braços.
Outra medição que o ensaio analisou é a neurofilamentina leve, frequentemente chamada NfL, um biomarcador da saúde cerebral. Em pessoas com DH, os níveis de NfL tendem a aumentar ao longo do tempo, pois níveis mais elevados de NfL geralmente indicam que o cérebro está a ficar mais doente. Neste ensaio, a Wave descobriu que as pessoas tratadas com o medicamento tiveram, em geral, alterações semelhantes nos seus níveis de NfL em comparação com aquelas que receberam o placebo.
Houve algumas pessoas cujos níveis de NfL subiram acima do grupo de controlo com placebo, mas estes dados não foram discriminados por estádio da DH ou regime de dosagem nos dados apresentados. Num ensaio tão pequeno, é difícil dizer exatamente o que isto pode significar, mas é algo que a Wave e outros vão continuar a observar à medida que este programa avança.
No geral, as notícias são largamente positivas em relação à segurança. Os dados recolhidos até agora indicam que o WVE-003 é geralmente bem tolerado com efeitos secundários limitados nas doses testadas.
Redução seletiva da HTT expandida
A próxima questão crítica a ser avaliada neste ensaio é se o WVE-003 realmente reduz seletivamente os níveis da proteína HTT expandida nociva, mantendo intacta a proteína normal saudável. Ao analisar as alterações nos níveis de HTT expandida em ambos os braços do ensaio, de dose única e doses múltiplas, os níveis da proteína foram reduzidos nos participantes que tomaram o medicamento em comparação com aqueles que tomaram placebo. Em ambos os braços, este efeito mostrou-se estatisticamente significativo, o que significa que podemos estar muito confiantes nas alterações dos níveis de HTT expandida afetados por este medicamento – boas notícias!
No braço de dose única, quer o participante tenha recebido 30, 60 ou 90 mg do medicamento, não pareceu fazer muita diferença, e todos levaram a uma redução de 20-30% da HTT expandida em comparação com o placebo. O que é interessante observar é que esta única administração do medicamento proporcionou um efeito sustentado de redução da HTT medido até 90 dias depois, sugerindo que este medicamento permanece e continua a funcionar durante um período relativamente longo. Da mesma forma, no braço de doses múltiplas, foi observada uma redução de 44% dos níveis de HTT expandida no Dia 197 do ensaio, 12 semanas completas após o último tratamento com WVE-003. Este tipo de dados é útil para ajudar os cientistas a descobrir que tipo de estratégia de dosagem podem usar no futuro.
Os dados apresentados pela Wave também mostram que os níveis da proteína HTT normal são largamente inalterados, e possivelmente até aumentam um pouco com o tratamento. Mais uma vez, isto são boas notícias. Mostra que o WVE-003 parece realmente estar apenas a alterar os níveis da proteína HTT expandida, mantendo intactos os níveis de HTT normal.
Outras medições do ensaio
Este ensaio não foi concebido para medir se o WVE-003 tem impacto nos sinais ou sintomas da DH. Demonstrar a redução eficaz da HTT com um medicamento é muito diferente de demonstrar que o medicamento é modificador da doença, um termo usado para descrever uma terapia que pode retardar ou interromper a DH. No entanto, a Wave realizou alguns estudos exploratórios neste ensaio para observar possíveis alterações na estrutura cerebral, bem como outras medições clínicas.
Foram feitas ressonâncias magnéticas aos participantes do ensaio para medir como uma região do cérebro chamada caudado mudou ao longo do tempo. O caudado diminui ao longo do tempo em pessoas com DH. As pessoas no braço de doses múltiplas do ensaio pareceram ter talvez uma alteração ligeiramente menor no tamanho do seu caudado ao longo do tempo. Outra região do cérebro, chamada ventrículos, também manteve o tamanho igual ao das pessoas que não tomavam o medicamento. Nenhuma destas descobertas foi estatisticamente significativa, mas se se provar que se mantêm num estudo subsequente, poderiam sugerir que o WVE-003 está a retardar a morte das células no cérebro. No entanto, atualmente, os dados são promissores, mas inconclusivos.
“Esta é a primeira vez que qualquer medicamento demonstrou afetar apenas a forma expandida nociva da HTT, por isso é um grande marco para a comunidade DH.”
O ensaio também avaliou a Pontuação Motora Total (TMS), uma métrica clínica que avalia os sintomas de movimento em pessoas com DH. Quanto mais alta a pontuação, mais avançados os sintomas. Mais uma vez, os dados parecem apontar para uma ligeira diminuição na TMS para as pessoas no ensaio que receberam WVE-003 durante pouco mais de seis meses, em comparação com o placebo. Isto seria uma boa notícia se for verdade, mas precisaremos de um estudo muito maior para ter certeza.
Então, qual é o próximo passo para o WVE-003?
No geral, as descobertas do ensaio SELECT-HD são positivas: o medicamento parece ser largamente seguro e funciona como pretendido para reduzir eficazmente apenas a HTT expandida. Esta é a primeira vez que qualquer medicamento demonstrou afetar apenas a forma expandida nociva da HTT, por isso é um grande marco para a comunidade DH. Há também algumas sugestões positivas de que o medicamento pode estar a ajudar nos sinais e sintomas da DH, mas precisamos de mais dados para ter certeza disso.
Deve-se notar que os ensaios de Fase 1/2 como este são, por design, muito pequenos: até sabermos que o medicamento é seguro, não queremos testá-lo em muitas pessoas. Com estes dados de segurança encorajadores em mãos, o próximo passo é testar este medicamento num grupo muito maior de pessoas para descobrir se o WVE-003 pode realmente retardar ou interromper a progressão da DH.
Dados os dados encorajadores, a equipa da Wave está a pensar num possível caminho para a aprovação acelerada do WVE-003 para o tratamento da DH. Eles já começaram a elaborar o design do seu próximo estudo, que seria muito maior (cerca de 150 pessoas) e focado em testar o WVE-003 em pessoas com DH no estádio 1 ou 2. Esperamos saber mais da Wave nos próximos meses sobre o seu próximo estudo.
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