Esperança vs. exagero: à procura da verdade nas manchetes recentes da Prilenia

Aviso legal: Escrevi este artigo de uma posição de privilégio – como membro de uma família DH que teve a sorte de receber uma educação que me permite compreender profundamente as nuances da doença de Huntington. Sei o que significa não só ao nível biológico, mas também ao nível familiar. Estou profundamente consciente do desejo por um medicamento modificador da doença. Mas as minhas esperanças são temperadas através da lente privilegiada de compreender dados científicos complexos e interpretação. Aqui, relato factos e a minha opinião sobre esses factos sem interesse investido em qualquer abordagem terapêutica específica. Se a Prilenia sentir que foram cometidos erros, são convidados a entrar em contacto e quaisquer correções factuais serão feitas com prazer.

Recentemente, houve alguns comunicados de imprensa da Prilenia Therapeutics sobre o seu avanço do medicamento pridopidina em direção à aprovação regulatória para o tratamento da doença de Huntington (DH). Também tem havido mensagens contraditórias sobre descobertas dos ensaios clínicos da pridopidina e declarações feitas pela empresa. Vamos analisar o que a investigação realmente diz e o que os comunicados de imprensa recentes significam no panorama geral.

Ensaio MermaiHD

Já escrevemos sobre o longo e conturbado percurso da pridopidina antes. Foi testada numa série de ensaios clínicos diferentes, por algumas empresas diferentes. Ao longo dos anos, o uso da pridopidina mudou. Uma vez pensada como tendo utilidade para ajudar a regular movimentos associados à DH, agora está a ser testada para potencialmente retardar o curso da doença.

Em 2008, a pridopidina (anteriormente chamada Huntexil) foi testada num ensaio europeu Fase 2 chamado MermaiHD. Nessa altura, a empresa que conduzia o ensaio, NeuroSearch, pensava que o medicamento poderia ser usado para ajudar com alterações no controlo de movimentos causadas pela DH.

Especificamente, pensavam que o medicamento poderia ajudar as pessoas a controlar os seus movimentos voluntários que ficam mais rígidos e duros à medida que a DH progride. Embora as pessoas a tomar pridopidina tivessem ligeiras melhorias no controlo de movimentos, o efeito não foi suficientemente grande para determinar que foi causado pela pridopidina, e o ensaio falhou em atingir os seus objetivos.

Ensaio HART

Na mesma altura, a NeuroSearch também realizou o estudo HART na América. Novamente neste estudo, não houve uma melhoria conclusiva nos movimentos voluntários associados à rigidez e dureza.

Após o estudo HART, agruparam esses dados com o estudo MermaidHD para descobrir que com este conjunto de dados combinado, parecia haver uma melhoria nos movimentos voluntários. No entanto, tanto a FDA dos EUA quanto a EMA europeia determinaram que um ensaio maior era necessário para concluir que efeito a pridopidina estava realmente a ter nas alterações de movimento associadas à DH.

Ensaio PRIDE-HD

Depois disso, os direitos e propriedade do medicamento mudaram de mãos. Os novos proprietários, Teva Pharmaceuticals, queriam testar se uma dose mais alta de pridopidina era necessária para ver um efeito positivo nos movimentos da DH. Entra o ensaio de 2013 chamado PRIDE-HD.

No PRIDE-HD, um objetivo-chave era ver se a pridopidina poderia melhorar a pontuação motora total – uma coleção robusta de testes que atribui um valor numérico aos sintomas de movimento associados à DH. Infelizmente, mais uma vez, a pridopidina falhou em atingir o seu objetivo primário e não mostrou uma melhoria na pontuação motora total.

Uma mudança de direção

Neste ponto, os cientistas voltaram à prancheta para tentar compreender melhor o medicamento. Fizeram mais experiências e quando emergiram, tinham um novo modelo para como a pridopidina poderia melhorar a saúde cerebral.

Agora, a ideia era que a pridopidina poderia não só controlar movimentos associados à DH, mas poderia modificar o curso da doença. Isto significaria que a pridopidina não está apenas a tratar os sintomas da DH, mas está a tratar a própria doença – uma diferença enorme.

Novo objetivo para PRIDE-HD

Com esta nova teoria, os desenvolvedores do medicamento acrescentaram alguns novos objetivos a meio do estudo PRIDE-HD. O objetivo primário de testar movimento foi o mesmo, e não foi atingido, mas também acrescentaram um segundo teste – capacidade funcional total, ou TFC.

O TFC é medido através de uma coleção de testes que determinam quão bem alguém funciona no dia-a-dia. Coisas como a capacidade de manter um emprego, gerir finanças e realizar tarefas domésticas. Estas capacidades declinam à medida que a DH progride.

Então a pridopidina melhorou o TFC no estudo PRIDE-HD? Mais ou menos. Das 4 doses testadas, apenas a dose mais baixa mostrou melhoria na escala TFC. Estes resultados foram inconsistentes, o TFC não era um objetivo primário do ensaio, e não havia dados suficientes para tirar uma conclusão firme – então para o medicamento ter uma hipótese de ser licenciado, seria necessário ainda outro ensaio.

Foram tiradas grandes conclusões – demasiado grandes

Apesar destas descobertas inconsistentes, a Teva interpretou os resultados do PRIDE-HD para significar que o medicamento estava a retardar a progressão da DH. Esta foi uma grande mensagem para os dados que foram gerados. Francamente, uma mensagem demasiado grande. Esta conclusão não pode ser substanciada com os resultados deste ensaio.

Porquê não? É importante compreender que melhorar ou estabilizar o TFC não significa necessariamente que algo retardou a progressão da DH. Por exemplo, tratamento bem-sucedido da depressão numa pessoa com DH poderia permitir-lhe retomar o trabalho, melhorando o TFC dessa pessoa em 1 ou 2 pontos – mas não porque a progressão subjacente da doença foi retardada.

Para ser claro, um medicamento que melhore a capacidade das pessoas com DH funcionarem seria fantástico. E um medicamento que retarde a progressão da DH seria super fantástico! Mas há uma distinção clara entre essas duas.

Melhorias na função não podem ser diretamente interpretadas como retardar a progressão da DH – isso requer evidência muito mais sólida, de medidas diretas como exames de ressonância magnética ou biomarcadores que nos possam dizer se algo resgatou células cerebrais, ou de melhorias de sintomas muito mais a longo prazo.

Ensaio PROOF-HD

Após os resultados do PRIDE-HD, a pridopidina mudou de mãos novamente, desta vez para a Prilenia Therapeutics. Outro ensaio foi iniciado para testar a capacidade da pridopidina de modificar o curso da doença da DH. Este novo ensaio Fase 3 começou em 2020 com o nome PROOF-HD.

Desta vez, o objetivo primário foi o TFC, que não foi atingido. As pessoas que tomaram pridopidina no ensaio PROOF-HD não mostraram qualquer melhoria no funcionamento do dia-a-dia conforme medido pelo TFC. Mais uma vez, este foi um ensaio negativo de pridopidina. O ensaio também falhou em atingir o seu objetivo secundário, uma avaliação geral da severidade da DH chamada Escala de Classificação da Doença de Huntington Unificada composta (cUHDRS).

No entanto, seria difícil compreender isto, baseado nas manchetes sobre o ensaio PROOF-HD. Mais uma vez, houve interpretações controversas que apregoaram o PROOF-HD como um sucesso.

Interações medicamentosas

Resultados anteriores tinham sugerido uma interação entre a pridopidina e medicamentos que reduzem a atividade da dopamina no cérebro. A dopamina é uma substância química que ajuda a controlar movimento, memória e humor. A interação entre a pridopidina e estes medicamentos alteradores da dopamina talvez não seja surpreendente, dado que a pridopidina foi originalmente desenhada para alterar a atividade da dopamina para ajudar com movimentos da DH.

Medicamentos que reduzem a atividade da dopamina na DH incluem medicamentos comumente usados como tetrabenazina para coreia, ou medicamentos ‘neurolépticos’ como olanzapina e risperidona, que são usados para ajudar a controlar alguns dos sintomas mais difíceis da DH como agressão, impulsividade, paranoia, delírios, ou tendências suicidas. Os médicos não prescrevem estes medicamentos de ânimo leve, e muitas vezes fazem-no para reduzir o risco de uma pessoa com DH se magoar a si própria ou a outros.

A Prilenia decidiu, antecipadamente, fazer uma ‘análise de subgrupo’ dos resultados do ensaio PROOF-HD em pessoas que não estavam a tomar nenhum destes medicamentos alteradores da dopamina. Este grupo tinha apenas 79 pessoas com DH comparado com a população total do ensaio de 499 pessoas com DH. Relataram que este subgrupo beneficiou do tratamento no cUHDRS e numa medida de cognição, mas não no TFC.

Uma narrativa preocupante

Sobre o medicamento, o CEO da Prilenia, Dr. Michael Hayden, é citado dizendo: “A pridopidina entregou benefícios de eficácia consistentes através de múltiplas medidas-chave da DH”. Nós no HDBuzz não concordamos que os dados recolhidos até à data suportem esta interpretação.

A pridopidina foi testada em mais ensaios do que qualquer outro medicamento no panorama da DH, e tem consistentemente falhado em entregar os benefícios antecipados pelas empresas que conduzem os ensaios. Melhorias aparentes vistas num aspeto da DH não foram replicadas quando testadas em ensaios subsequentes.

E se for verdade que a pridopidina funciona em pessoas que não tomam neurolépticos? Isso seria uma boa notícia! Mas para fazer esta afirmação e ter as agências regulatórias a acreditar nisso, outro ensaio clínico seria geralmente necessário, focando exclusivamente neste grupo e recrutando pessoas suficientes para testar isto robustamente. Esta é uma hipótese científica válida, e é razoável testá-la com tal ensaio.

No entanto, isso não é o que a Prilenia está a planear.

Ficámos preocupados com um anúncio de um recente resumo de poster não revisto por pares apoiado pela Prilenia onde os autores afirmaram mostrar ligações entre tratamento neuroléptico e a progressão da DH. Isto é uma coisa muito difícil de provar com dados e estatísticas existentes, uma vez que os neurolépticos são geralmente dados a pessoas cujos sintomas da DH são piores, ou cuja DH está a progredir mais rapidamente.

É certamente importante estudar como diferentes medicamentos podem impactar a progressão da DH. Mas quando uma empresa cujo medicamento não aprovado pode depender de pessoas não tomarem neurolépticos, começa a apoiar investigação sobre se os neurolépticos podem ser maus para pessoas com DH, preocupamo-nos com que conclusões as famílias da DH podem tirar, e preocupamo-nos especialmente com pessoas pararem medicamentos que as estão a proteger a si próprias e a outros do mal.

Esperança vs. exagero

No HDBuzz, estamos menos preocupados com a ciência em torno da pridopidina – em cada ensaio, os resultados são o que obtens, e continuar a testar teorias baseadas nesses resultados é razoável, se o patrocinador pensa que há um efeito real para ser encontrado num grupo particular de pessoas. Este processo é o que precisa de ser feito até obtermos medicamentos melhores para a DH.

O que nos perturba é a mensagem sendo divulgada sobre a pridopidina, minimizando as grandes coisas que falhou em fazer, e enfatizando descobertas menos convincentes em subgrupos ou objetivos individuais. Preocupamo-nos que pessoas de famílias da DH – famílias como a minha – possam acabar com uma impressão muito mais favorável do que é justificada da pridopidina ser o primeiro medicamento retardador da doença para a DH. Infelizmente, toda a evidência até agora não suporta essa esperança.

A esperança de que um medicamento funcionará é útil – mas apenas quando essa esperança está baseada na verdade.

Queremos que pessoas de famílias da DH participem em ensaios para medicamentos com uma boa hipótese de funcionar. Medicamentos que têm raciocínio científico forte e evidência sólida para suportar pedir às pessoas e famílias para fazer o sacrifício de tempo, esforço e risco.

Temos o direito de esperar que os resultados dos ensaios sejam apresentados de forma clara e compreensível. Ensaios que falham em atingir os seus resultados não devem ser apresentados como positivos, e empresas com interesses investidos devem ser extremamente cuidadosas sobre comentar como os clínicos da DH e os seus doentes escolhem das opções de tratamento atualmente disponíveis.

Ter uma aplicação aceite para revisão

Mais recentemente, ouvimos notícias da Prilenia sobre avançar a pridopidina através da agência regulatória europeia, a EMA. O seu comunicado de imprensa recente intitulado “Pridopidina da Prilenia para a Doença de Huntington Aceite para Revisão de Autorização de Marketing Europeia” é notável pelo seu uso da palavra “Aceite” consideravelmente antes da palavra “Revisão”.

O que o comunicado de imprensa realmente diz é que a Prilenia juntou a documentação para pedir à EMA para considerar os resultados da pridopidina até à data, e a EMA aceitou a submissão da sua aplicação.

Ter aplicações aceites para consideração é um processo pelo qual cada medicamento aprovado passa. Mas também é um processo pelo qual cada medicamento recusado passa. Candidatar-se para entrar numa universidade é muito diferente de ser aceite. Somos informados de forma fiável por um especialista familiarizado com os procedimentos da EMA que este passo não é assim tão importante.

Na maior parte das vezes, não ouvimos sobre quando as empresas passam por estes passos menores. Comunicados de imprensa geralmente não são emitidos para estes passos comuns ao longo do processo regulatório. Embora seja amplamente bom que a Prilenia esteja a garantir que a comunidade da DH recebe atualizações regulares sobre onde estão na cadeia regulatória, queremos ter a certeza de que as notícias não estão a causar exagero indevido. Estamos mais interessados em ver os resultados completos, revistos por pares do ensaio PROOF-HD numa revista científica.

O que sabemos

A pridopidina foi testada em vários ensaios clínicos com vários objetivos primários, todos os quais infelizmente falharam em ser atingidos. Independentemente das mensagens sendo divulgadas pela Prilenia, até agora a pridopidina produziu resultados negativos de cada objetivo principal em cada ensaio. Ponto final.

Não estamos nem remotamente felizes sobre isto: adoramos medicamentos que funcionam, e adoramos ensaios que o provam. Até adoramos ensaios negativos – quando os resultados são apresentados claramente, sem distorção, e dão um caminho cientificamente fundamentado à frente, seja isso planear outro ensaio ou desistir.

O objetivo para o uso pretendido da pridopidina continua a mudar: controlar movimentos, modificar o curso da doença, modificar o curso da doença para aqueles que não tomam neurolépticos. É fantástico que a Prilenia continue a estudar a pridopidina no laboratório! É do interesse de todos que os investigadores compreendam os medicamentos de tantos ângulos quanto possível. No entanto, precisamos de ter a certeza de que o uso pretendido de um medicamento é mostrado através de resultados positivos de ensaios clínicos.

Uma aplicação foi submetida à EMA para consideração. Até agora, isto não significa muito. Uma aplicação foi submetida. Será revista.

À procura da verdade

Os cientistas são procuradores da verdade. No HDBuzz, acreditamos que os investigadores têm o dever de transmitir com precisão as descobertas científicas às comunidades de doentes que procuram respostas para uma cura. Para a verdade.

Se a esperança de que um medicamento funcione se torna tão cega que se transforma em exagero, algo está errado. Os resultados de ensaios clínicos, por definição, não são subjetivos. A apresentação de resultados também não deve ser subjetiva. A mensagem é importante. As manchetes são importantes. Garantir que a comunidade de pacientes receba e compreenda toda a verdade de forma equilibrada é importante.

A equipa da HDBuzz espera honestamente que a pridopidina cumpra tudo o que a Prilenia diz que cumpre, e mais! Todos queremos um medicamento que faça uma diferença positiva para as pessoas com DH, mas, neste momento, existem apenas dados de 79 pessoas para apoiar o avanço deste medicamento. Na nossa opinião, isso não é suficiente para aprovação regulamentar – o tempo dirá se os reguladores têm a mesma opinião ou se são persuadidos do contrário.

Até lá, a HDBuzz estará aqui para relatar a verdade e separar a esperança do exagero. Lamentamos se a nossa opinião é dececionante, mas não pedimos desculpa por manter a abertura, a franqueza e a ciência no centro dos nossos relatos.

Aprende mais

• A Teva Anuncia Resultados do Estudo Exploratório de Fase 2 PRIDE-HD de 52 Semanas da Pridopidina na Doença de Huntington
• A Prilenia Partilha Resultados Preliminares do Topo de Gama do Ensaio Clínico de Fase 3 PROOF-HD na Doença de Huntington e Dados do Ensaio da Plataforma HEALEY ALS de Fase 2 da Pridopidina na 75.ª Reunião Anual da Academia Americana de Neurologia (AAN)
• As Análises do Ensaio de Fase 3 do Resultado da Pridopidina na Função na Doença de Huntington (PROOF-HD) Demonstram Eficácia em Participantes Sem Medicamentos Antidopaminérgicos
• O Impacto da Medicação Antidopaminérgica na Progressão Clínica Longitudinal na Doença de Huntington
• A Pridopidina da Prilenia para a Doença de Huntington Aceite para Revisão da Autorização de Comercialização Europeia