O Grupo de Estudos de Huntington (Huntington Study Group - HSG) é uma rede de investigação clínica centrada na aceleração dos tratamentos para a doença de Huntington (DH). Este ano, a conferência anual tem lugar em Cincinnati, onde clínicos, coordenadores clínicos, assistentes sociais, investigadores e empresas farmacêuticas se reúnem para partilhar actualizações de investigação e trocar ideias. O HDBuzz está a participar na reunião, tweetando em direto as actualizações científicas à medida que vão acontecendo. Para aqueles que não puderam acompanhar as nossas actualizações em direto, compilámos os nossos tweets num resumo. Continue a ler para saber o que aconteceu no primeiro dia do #HSG2024!

Bem-vindos ao HSG 2024!

A liderança do HSG está a dar o pontapé de saída com uma série de introduções e breves actualizações sobre a agenda da reunião e o futuro da organização. Fique atento hoje, bem como na sexta-feira e no sábado, à medida que partilhamos actualizações sobre ensaios clínicos e conteúdos de sessões sobre terapia genética e desenvolvimento de medicamentos inovadores.

MyHDStory

A sessão seguinte envolveu algumas breves actualizações sobre ensaios clínicos que estão a ser realizados pela HSG. Em primeiro lugar, a Dra. Karen Andersen, de Georgetown, e o Dr. Alex Dalrymple, da Universidade da Virgínia, falaram sobre dois projectos de investigação no âmbito da plataforma MyHDStory.

O MyHDStory é um estudo online feito em casa, no qual qualquer pessoa de uma família com DH nos EUA pode participar. Os oradores explicaram que o estudo permite que as pessoas partilhem as suas experiências com a DH e participem em estudos online futuros para ajudar a melhorar a investigação e os cuidados da DH.

KINECT-HD

De seguida, a Dra. Erin Furr-Stimming da Universidade do Texas em Houston e a Dra. Olga Klepitskaya da Neurocrine Biosciences falaram sobre o estudo KINECT-HD da valbenazina, que foi aprovado no início de 2024 pela FDA nos EUA para tratar a coreia da DH.

O estudo KINECT-HD demonstrou com êxito que a valbenazina pode ajudar a controlar os movimentos indesejados. A análise de dados mais recentes mostra que os maiores efeitos secundários, como episódios de sonolência, ocorrem nas primeiras semanas de toma do medicamento, diminuindo depois.

Um debate a favor e contra a redução da huntingtina

A favor da redução da huntingtina

A próxima sessão é uma palestra que envolve um pouco de debate sobre os prós e os contras das terapias de redução da huntingtina. Primeiro, o Dr. Blair Leavitt, investigador clínico da DH na Universidade da Colúmbia Britânica, irá falar sobre os prós desta abordagem.

Para relembrar, os CAGs extra no gene da huntingtina dão origem a uma proteína extra-longa. O Dr. Leavitt começa por apresentar provas de estudos do gene e da proteína humana que mostram que esta forma alargada da huntingtina pode ser prejudicial. Ele aponta para evidências de que as pessoas com DH que produzem naturalmente uma proteína huntingtina menos expandida têm um início tardio dos sintomas da DH.

Também partilha dados de estudos em diferentes modelos animais e celulares que demonstram que é seguro reduzir a huntingtina e que, muitas vezes, é benéfico. A quantidade de redução que se pretende atingir continua a ser uma questão importante que muitos investigadores laboratoriais e clínicos continuam a explorar.

Blair também sublinha que os ensaios clínicos de redução da huntingtina com tominersen (Roche), branaplam (Novartis) e os medicamentos Wave não foram um fracasso, uma vez que os investigadores continuam a aprender com eles, redesenhando a química dos medicamentos, reimaginando a forma como as terapias são testadas e incorporando o feedback da comunidade.

Contra a redução da huntingtina

De seguida, o Dr. Alberto Espay, da Universidade de Cincinnati, fala dos desafios da redução da huntingtina e das provas contra esta abordagem. Lembra-nos que a huntingtina se encontra em muitas, muitas espécies, e tem múltiplas funções em diferentes células e órgãos, pelo que temos de ter cuidado ao remover demasiada huntingtina.

Afirma que temos a certeza de que a proteína huntingtina pode funcionar quando tem um comprimento típico, mas não temos a certeza absoluta de que não pode funcionar quando é extra-longa. O Dr. Lombardi insta toda a gente a considerar uma zona cinzenta onde uma proteína “anormal” pode fazer tanto coisas boas como prejudiciais.

«O Grupo de Estudos de Huntington (Huntington Study Group - HSG) é uma rede de investigação clínica centrada na aceleração dos tratamentos para a doença de Huntington (DH). »

Ao longo da DH, aparecem aglomerados de huntingtina nas células cerebrais, mas isto nem sempre está diretamente relacionado com a perda de células cerebrais. Além disso, a huntingtina tem centenas de “parceiros de dança” e nem todos os cientistas estão convencidos de que é uma boa ideia interromper a dança!

De um modo geral, o seu argumento é que definir a huntingtina extralonga como “tóxica” pode ser tirar conclusões precipitadas e que devemos ter cuidado ao decidir quando e em que medida devemos tentar reduzir a huntingtina.

Ele também sugere que poderíamos considerar abordagens para aumentar a quantidade de huntingtina “normal” como uma alternativa à redução da huntingtina extra-longa ou do tipo “mutante”. O único problema com esta sugestão é que isto já foi tentado em ratinhos que modelam a DH e os efeitos não foram notáveis, por isso não valeu a pena avançar para ensaios.

Os dados farão avançar as terapias

Esta sessão animada é encenada em formato de “debate”! O Dr. Leavitt admite que a huntingtina é muito importante, mas contrapõe o argumento do Dr. Espay de que poderíamos tentar aumentar a huntingtina “normal” com o argumento de que muitas evidências apontam para o facto de a cópia expandida ser tóxica. A simples adição de mais proteína “normal” não eliminará a toxicidade da cópia expandida. No entanto, existe provavelmente uma janela terapêutica para cada fármaco redutor da huntingtina, em que será essecial descobrir o momento e o nível corretos de redução.

O Dr. Espay exorta todas as empresas e investigadores presentes na sala a pensarem na proteína huntingtina e no seu importante papel nas células, à medida que continuam a inovar no espaço terapêutico de redução da huntingtina.

O defensor das famílias DH e jornalista Charles Sabine, subiu ao pódio para lembrar a todos que ainda há esperança na redução da huntingtina, mas que uma diversidade de abordagens de investigação nos conduzirá a um futuro melhor para as pessoas com DH. Uma forte conclusão deste interessante debate foi dada pelo Dr. Blair Leavitt: “Iremos avançar com terapias baseadas em dados!”

Entrega de medicamentos

A próxima sessão contará com oradores que falarão sobre a descoberta de medicamentos. A Dra. Mali Jiang, da Johns Hopkins, está a conceber novos sistemas de administração para a redução da huntingtina e outras abordagens à terapia genética. O seu trabalho no laboratório do Dr. Lishan Lin centra-se numa forma de reprogramar as células do fígado para produzirem pequenas “bolhas”, conhecidas como exossomas, que podem ajudar a distribuir medicamentos genéticos pela corrente sanguínea.

O laboratório está a trabalhar num medicamento chamado ER2001, que já foi testado num pequeno ensaio em humanos na China. O Dr. Jiang apresentou dados sobre os níveis do fármaco no organismo depois de ter sido administrado através de injecções intravenosas ao longo de alguns meses.

O objetivo final é utilizar esta nova abordagem para reduzir a huntingtina. O laboratório de Lin e a empresa por detrás deste trabalho (ExoRNA Bioscience) esperam avançar com estudos de maior dimensão (~30 participantes) na China e nos EUA, se conseguirem obter apoio financeiro.

O #PTC-518 tem um novo nome! Votoplam!

De seguida, Brian Beers, da PTC therapeutics, fala sobre o estudo PIVOT-HD do PTC-518, agora denominado votoplam. Escrevemos no início deste ano sobre os primeiros resultados positivos deste estudo.

Brian está a recapitular os resultados das pessoas que tomaram votoplam durante 12 meses. Estas pessoas apresentaram níveis mais baixos de huntingtina no sangue e no líquido cefalorraquidiano em comparação com as que receberam um placebo (comprimido sem medicamento).

Este estudo incluiu participantes de um vasto espetro de sintomas da DH em fase inicial. Os efeitos secundários relatados, como dores de cabeça, têm sido ligeiros, e uma informação actualizada nesta conferência é que não houve reacções do sistema imunitário. Tal como partilhámos em junho, a PTC também está a observar algumas tendências iniciais de melhoria da função.

Controlo das repetições CAG

Segue-se uma sessão de investigação sobre edição de genes (alteração do ADN) e combate à instabilidade somática (paragem da expansão das repetições CAG). Em primeiro lugar, a Dra. Vanessa Wheeler, do Hospital Geral de Massachusetts e da Faculdade de Medicina de Harvard, descreveu em pormenor o trabalho recente de análise das expansões CAG ao nível de uma única célula. Esta técnica tem tido um grande desenvolvimento nos últimos 10 anos e fornece aos investigadores TONELADAS de dados. Comparemos a observação das estrelas com os nossos olhos ou com um telescópio potente. É uma diferença enorme!

Vanessa também falou sobre os dados GWAS - dados genéticos que analisam todos os genes de uma pessoa. Utilizando estes grandes conjuntos de dados de muitas pessoas com o gene da DH, os cientistas podem começar a determinar que informação genética afecta a idade de início dos sintomas.

Isto permite identificar os marcadores genéticos (chamados modificadores) que estão associados a uma idade mais precoce ou mais tardia do início dos sintomas. Compreender melhor estes genes que modificam o curso da DH ajuda a identificar potenciais alvos para medicamentos destinados a atrasar o início dos sintomas da DH.

Vanessa e a sua equipa estão atualmente a estudar os modificadores da instabilidade somática - a expansão perpétua da repetição CAG em células cerebrais vulneráveis. Esperam identificar genes que controlam a instabilidade somática e que possam ser utilizados como alvo terapêutico.

Neste momento, estão a testar estes genes-alvo em ratinhos que servem de modelo à DH. Quando utilizam o CRISPR para alterar os níveis destes alvos, descobrem que são capazes de controlar a quantidade de instabilidade somática. Até agora, já testaram 60 alvos diferentes. É muito trabalho!

Cada gene modificador que controla a instabilidade somática em células ou ratinhos tem potencial para se tornar um alvo terapêutico. Estão também a testar combinações de alvos, o que, como se pode imaginar, se torna bastante complicado com 60 alvos!

Vanessa e a sua equipa estão também a considerar a forma como os alvos individuais ou combinados podem ter efeitos diferentes em diferentes tipos de células. Assim, um modificador que abranda ou pára a instabilidade somática nas células de suporte do cérebro (glia) pode ter um efeito diferente nos neurónios.

Também partilhou detalhes sobre um modificador específico que estão a examinar, chamado LIG1, que parece reduzir a expansão somática no cérebro de ratos que modelam a DH. Ficaremos a aguardar ansiosamente por mais dados sobre este modificador!

Em última análise, o objetivo de Vanessa é identificar modificadores genéticos da expansão somática que controlem a instabilidade, mantenham as células cerebrais saudáveis durante mais tempo, retardem o aparecimento dos sintomas e proporcionem às pessoas afectadas pela DH mais anos saudáveis e felizes.

CRISPR para edição de genes

De seguida, o Dr. Ricardo Mouro Pinto, também do Mass General Hospital e da Harvard Medical School. Ele vai falar-nos sobre a edição de genes - a abordagem de alterar o modelo de ADN para investigar e, em última análise, tratar a DH. É emocionante!

Ricardo começou com uma introdução ao CRISPR - uma poderosa ferramenta de edição genética que pode ser considerada como uma tesoura molecular. Os investigadores podem identificar alvos de ADN que pretendem editar, utilizar o CRISPR contra o código de letras do ADN e trocá-lo por uma nova sequência. Escrevemos sobre os avanços feitos na medicamentos para a doença falciforme usando CRISPR.

O Ricardo está a entrar nos pormenores de como diferentes letras de ADN podem ser trocadas utilizando diferentes técnicas. Há muita inovação neste domínio desde o advento da tecnologia CRISPR há apenas 10 anos.

Ricardo aborda dois grandes desafios para a CRISPR na investigação clínica em DH: entrega e segurança. Como é que fazemos chegar o medicamento ao cérebro e como é que nos certificamos de que o medicamento está apenas a fazer as alterações de ADN que pretendemos?

«Cada gene modificador que controla a instabilidade somática em células ou ratinhos tem potencial para se tornar um alvo terapêutico. »

Ele refere que o NIH (agência de financiamento da ciência/medicina nos EUA) criou uma nova iniciativa de financiamento para apoiar o avanço das terapias de edição genética. Dois dos 5 projectos atualmente financiados estão focados na DH!

Um destes projectos centra-se na tentativa de cortar as repetições CAG extra dentro do gene da huntingtina, e o outro tenta impedir que as repetições CAG cresçam mais, combatendo a instabilidade somática.

Algumas pessoas com a DH têm “interrupções” nas suas repetições CAG, com um CAA metido no meio. Estas pessoas tendem a ter um início de sintomas mais tardio. Um grupo de colaboradores financiados pelo NIH (incluindo o Ricardo) está a trabalhar em técnicas para mudar CAGs para CAAs.

O Ricardo remete para alguns dos “modificadores” da instabilidade somática que a Vanessa referiu. Está a concentrar-se num deles, chamado MLH3, explorando técnicas complexas de edição CRISPR para reduzir os seus níveis. Nas células, isto pode abrandar ou parar o crescimento das repetições CAG. O próximo passo é testar estas técnicas em ratinhos e em células humanas que imitam mais de perto a DH.

É provável que estejamos muito longe dos ensaios em humanos com estas abordagens, mas não deixa de ser entusiasmante ver que este trabalho está a ganhar força e financiamento. A grande vantagem potencial de uma terapia de edição genética é o facto de poder ser administrada uma vez com efeitos permanentes.

Estratégias actuais para a terapêutica da DH

Na sessão seguinte, as empresas que desenvolvem terapias inovadoras para a DH darão breves palestras sobre as suas mais recentes actualizações. A Dra. Sarah Hernandez, do HDBuzz, começa com uma breve visão geral, cobrindo os conceitos básicos das diferentes abordagens e empresas do sector.

Sarah está a entrar na sopa de letras das técnicas de redução da huntingtina e métodos de entrega, como ASOs, RNAi, AAVs e moduladores de splicing. Várias empresas terão a oportunidade de falar mais pormenorizadamente sobre os seus esforços de desenvolvimento de medicamentos. Também menciona outras abordagens terapêuticas à DH, como visar a expansão somática, a substituição de células cerebrais perdidas e a melhoria da comunicação entre células.

Sarah conclui com um diapositivo empolgante que mostra as muitas dezenas de empresas que trabalham no espaço da DH. Estamos verdadeiramente a viver na era dos ensaios clínicos para a investigação da DH!

Alnylam Pharmaceuticals

O primeiro a participar no fórum dos inovadores é o Dr. Kevin Sloan da Alnylam Pharmaceuticals. A empresa está a utilizar uma estratégia chamada RNAi - RNA de interferência - que acrescenta um pouco de código genético que visa a mensagem da huntingtina para reduzir a proteína.

Kevin começou por explicar os pormenores do funcionamento do RNAi. Um dos maiores desafios para os medicamentos baseados em RNAi é a entrega. O objetivo é garantir que o medicamento chega onde tem de chegar - no caso da DH, isto é a todo o cérebro. A Alnylam também está a trabalhar noutras doenças, e Kevin está a partilhar dados de um medicamento RNAi que têm para a doença de Alzheimer e que está a passar para um ensaio de Fase 2.

Agora querem fazer o mesmo com a DH. Têm um medicamento de RNAi concebido para a huntingtina, chamado ALN-HTT02. Tem como alvo todas as formas de huntingtina, incluindo as partes curtas propensas a aglutinar-se. Estes são chamados fragmentos do exão 1 da huntingtina e pensa-se que são tóxicos para as células cerebrais.

Já escrevemos sobre estes fragmentos do exão 1 da huntingtina também chamados HTT1a. Este pequeno fragmento da mensagem da huntingtina parece codificar uma proteína que só é produzida em pessoas com o gene da huntingtina expandido.

A Alnylam está agora a testar o ALN-HTT02 em macacos, o passo anterior à passagem dos medicamentos para ensaios clínicos em humanos. Ainda esta semana, a Alnylam anunciou que está a iniciar um ensaio de Fase 1 para este medicamento! Este ensaio inicial será iniciado no Reino Unido e no Canadá, estando previsto o recrutamento em outros países mais tarde.

O objetivo principal será a segurança e a tolerabilidade, mas também se analisará a eficácia do medicamento na huntingtina e a forma como os níveis se alteram no LCR, o líquido que banha o cérebro. Serão utilizados testes clínicos para medir os sintomas, mas será necessário um ensaio maior para compreender se o ALN-HTT02 actua para alterar as caraterísticas clínicas da DH. É sempre emocionante o anúncio de novos ensaios e aguardamos ansiosamente por novas actualizações da Alnylam!

Rgenta

A seguir, o Dr. Travis Wager da Rgenta Therapeutics. Estão a desenvolver pequenas moléculas que podem ser tomadas sob a forma de comprimidos para combater a instabilidade somática, a expansão perpétua da repetição CAG em células cerebrais vulneráveis.

A Rgenta está a tentar atacar um gene chamado PMS1 - não a PMS relacionada com as mudanças de humor… Os níveis de PMS1 são mais elevados nas pessoas que apresentam sintomas de DH mais cedo. A Rgenta está a tentar diminuir os seus níveis na esperança de atrasar o aparecimento dos sinais e sintomas da DH.

O Travis diz-nos que é muito importante escolher o local certo do PMS1 para atingir. Por isso, passaram muito tempo a desenvolver pequenas moléculas que têm como alvo o PMS1 no sítio certo. Os melhores candidatos também cumprem outros requisitos, como entrar no cérebro quando tomados sob a forma de comprimido.

A Rgenta tem estado a testar o seu medicamento em vários modelos animais diferentes. Mostraram que é muito robusto. Reduzir o PMS1 em 50% faz parar a instabilidade em 70% - a taxa de expansão do CAG abranda bastante. É entusiasmante!

Travis fez um grande elogio a todos os investigadores da comunidade da DH por serem tão colaborativos e partilharem os seus recursos. Ele disse que a Rgenta não estaria onde está hoje sem os cientistas da DH serem tão colaborativos e estarem dispostos a partilhar.

LifeEdit

O nosso próximo orador é o Dr. Logan Brown da LifeEdit Therapeutics, que está a desenvolver terapias genéticas para a DH utilizando a tecnologia CRISPR. A LifeEdit está a trabalhar numa terapia baseada em CRISPR chamada LETI-101 que reduz seletivamente a huntingtina expandida. Para o efeito, a terapia tem como alvo uma assinatura genética que difere entre as duas cópias de huntingtina de uma pessoa.

Nem toda a gente apresenta esta pequena diferença genética entre as suas duas cópias da huntingtina. Por esta razão, a LifeEdit estima que, se o LETI-101 se tornasse um medicamento, funcionaria em 30% das pessoas com o gene da DH.

A boa notícia sobre esta abordagem é que, como utiliza o CRISPR para a edição de genes, seria uma abordagem de administração única, pelo que as pessoas só precisariam deste tratamento uma vez, em teoria, para reduzir a huntingtina para o resto das suas vidas.

Até agora, o LETI-101 foi testado em células cultivadas numa placa de Petri e em ratinhos que modelam a DH, e agora está a ser testado em macacos. Mas também estão a trabalhar no desenvolvimento de uma estratégia para passar para as pessoas, o que exigirá uma cirurgia ao cérebro.

Sana Biotechnology

Segue-se a Dra. Joana Osório da Sana Biotechnology, que está a trabalhar em terapias de substituição celular utilizando células estaminais. A tecnologia da Sana surgiu a partir de experiências que demonstraram que as células de suporte no cérebro, chamadas glia, contribuem para as caraterísticas da doença de DH nos neurónios.

Com este conhecimento, a Sana perguntou então se o transplante de células da glia não relacionadas com a DH poderia melhorar as caraterísticas da doença em ratinhos que modelam a DH. Quando o fizeram, observaram melhorias nos movimentos e noutras caraterísticas da doença, incluindo o aumento do tempo de vida dos ratinhos.

«Estamos verdadeiramente a viver na era dos ensaios clínicos para a investigação da DH! »

Os cientistas da Sana descobriram que, quando transplantaram células gliais não-DH para o cérebro dos ratinhos, estas “superaram” as células gliais da DH - substituíram essencialmente as células gliais doentes da DH no cérebro! O HDBuzz já cobriu este trabalho quando foi publicado

A Sana está agora a trabalhar para passar estas descobertas para ensaios clínicos e, embora ainda não tenham chegado lá, têm um plano para lá chegar. Portanto, fique atento!

Spark Therapeutics

O Dr. Juha Savola da Spark Therapeutics é o nosso próximo orador nesta sessão, partilhando o trabalho que a Spark está a fazer para fazer avançar as terapias genéticas. A Spark é mais conhecida pelo desenvolvimento de uma terapia genética para uma forma hereditária de perda de visão (em 2017). Agora estão a concentrar-se na DH.

A Spark está a desenvolver uma terapia genética chamada SPK-10001, que foi concebida para abrandar ou parar a progressão da DH através da redução da huntingtina. Neste momento, estão a testar o SPK-10001 em macacos e estão a verificar que, durante 12 meses, os níveis de HTT permanecem mais baixos.

Nos macacos, estão a testar diferentes doses de SPK-10001 e a acompanhar a redução da HTT em diferentes áreas do cérebro. Isto ajudá-los-á a escolher as doses a testar em pessoas quando passarem aos ensaios clínicos. Juha está a partilhar detalhes sobre os critérios de inclusão e exclusão para o próximo ensaio de Fase I/II que a Spark está a planear em pessoas com DH, que irá testar 2 doses, uma dose baixa e uma dose alta.

O objetivo primário deste ensaio será a segurança, mas também serão analisadas algumas métricas clínicas para tentar obter algumas pistas sobre se o SPK-10001 funcionará no tratamento dos sintomas da DH. Estamos a aguardar ansiosamente o anúncio do recrutamento para este ensaio!

Atalanta Therapeutics

A nossa última oradora desta sessão é a Dra. Serena Hung da Atalanta Therapeutics, que está a trabalhar em terapêuticas baseadas em RNAi para a DH. Tal como a Sarah explicou anteriormente na sua descrição geral, esta é uma entre várias abordagens para reduzir a huntingtina.

A vantagem da abordagem da Atalanta é a potência. A empresa utiliza uma tecnologia inovadora que ajuda o medicamento a espalhar-se facilmente pelas regiões profundas do cérebro. Com a administração através de uma injeção na espinal medula, verificam que o seu medicamento, denominado ATL-101, continua ativo até aos 6 meses em modelos animais.

A Atalanta demonstrou que, em macacos, consegue reduzir a HTT em 75-90% e os níveis de NfL permanecem estáveis. O NfL é um marcador da saúde do cérebro que aumenta à medida que as células cerebrais são danificadas e aumenta com a progressão da DH. Por isso, muitas pessoas estão atentas ao NfL nos ensaios porque mantê-lo estável (ou mesmo mais baixo!) seria uma coisa boa.

A Atalanta está a planear iniciar ensaios clínicos para o ATL-101 em 2025. Manter-vos-emos informados quando tivermos conhecimento de quaisquer actualizações sobre os avanços desta excitante investigação!

Amanhã, sintonize-se de novo!

Vamos explorar mais de 80 posters de investigação apresentados por cientistas e clínicos da DH de todo o mundo. Breves palestras darão destaque aos biomarcadores de imagiologia cerebral e a aspectos da plataforma Enroll-HD. Vemo-nos amanhã para sessões sobre desafios clínicos na DH, biomarcadores, conceção de ensaios e muito mais.

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