Equilibrar a balança; novas perspetivas sobre os modificadores genéticos da DH
Um novo estudo de investigadores da Universidade Thomas Jefferson aprofunda os detalhes de como funcionam os modificadores genéticos da doença de Huntington.
Os modificadores genéticos podem influenciar o início dos sintomas da DH. Alguns destes genes codificam diferentes tipos de máquinas moleculares cuja função normal é reparar o nosso ADN quando este está quebrado ou danificado. Um estudo publicado recentemente por cientistas da Universidade Thomas Jefferson revela detalhes de como estas máquinas moleculares ajudam a reparar estruturas de ADN danificadas que podem ocorrer na DH, revelando um complicado ato de equilíbrio.
Neste artigo, exploramos o que os cientistas descobriram, como isto pode ajudar-nos a compreender como diferentes modificadores atuam para alterar o curso da DH e de que forma estas novas perspetivas podem orientar o desenvolvimento de novas terapias.
Os modificadores genéticos da DH alteram a idade em que os sintomas aparecem
Todos os casos de DH são causados pela mesma alteração genética, o alongamento de um longo trecho das letras “CAG” no gene Huntingtin. Um mistério intrigante na investigação da DH tem sido o facto de pessoas com o mesmo número de CAG começarem frequentemente a apresentar sintomas em idades muito diferentes.
Para melhor compreender por que razão isto acontece, num número de estudos agora, os cientistas analisaram amostras de ADN de milhares de pessoas com DH e procuraram ver que pequenas alterações de letras no seu código de ADN correspondiam ao início dos sintomas mais cedo ou mais tarde na vida.
Os genes que identificaram nestes estudos são chamados modificadores genéticos, pois modificam o curso da DH, do que poderíamos esperar com base apenas no número de CAG. Curiosamente, muitos dos genes identificados nestes estudos de modificadores codificam máquinas moleculares (proteínas) cuja função normal na célula é reparar o ADN quando este está quebrado ou danificado.
Dois desses modificadores são a FAN1 e a MSH3, que são o foco deste estudo de investigação. No entanto, a MSH3 não funciona sozinha, tem de estar em conjunto com outra molécula chamada MSH2. Uma forma de pensar sobre isto é considerar como fazemos o pão; o fermento sozinho não é suficiente para fazer o pão crescer, precisa de estar em conjunto com água e farinha para estar ativo e funcionar corretamente. Da mesma forma, a MSH3 precisa da MSH2 para funcionar, e o conjunto que formam em conjunto é chamado MutS Beta, que é o que Pluciennik e os seus colegas estudaram nas suas experiências.
A reparação do ADN é uma faca de dois gumes
O gene huntingtin contém uma longa cadeia de letras de ADN “C-A-G” que se repetem vezes sem conta. Em pessoas sem DH, este número de CAG é geralmente inferior a 35, mas em pessoas com DH, o número de CAG é superior a 35.
Longas cadeias de letras CAG no código de ADN podem criar formas e estruturas estranhas com incompatibilidades na hélice do ADN, algumas das quais são chamadas extrusões. As máquinas de reparação de danos no ADN reconhecem e atuam sobre estas incompatibilidades e extrusões, para tentar restaurá-las de volta a cadeias de ADN com aspeto regular. Se as células não conseguirem reparar o seu ADN corretamente, podem acontecer várias coisas más, incluindo o desenvolvimento de cancro.
Por vezes, estas máquinas moleculares são bastante desleixadas e podem, na verdade, piorar as coisas, adicionando mais CAGs ao gene huntingtin, um processo chamado expansão somática. Em particular, foi demonstrado que a MutS Beta salta para as extrusões de CAG e pode tornar as repetições longas de CAG ainda mais longas ao longo do tempo. Por outro lado, a FAN1 faz um trabalho muito melhor ao cortar os bocados danificados de ADN e ao garantir que o código de ADN é mantido fielmente, sem CAGs adicionais.
A batalha das máquinas moleculares!
Neste novo estudo, Pluciennik e os seus colegas investigaram como diferentes máquinas moleculares, FAN1 e MutS Beta, são recrutadas para estas extrusões de CAG e como as reparam.
Primeiro, a equipa mostrou que a FAN1 pode atuar sobre as extrusões de CAG, mas não sozinha; outras proteínas de reparação do ADN também precisam de estar presentes e as condições químicas têm de estar corretas. Um dos parceiros mais importantes da FAN1 é uma proteína em forma de estrela com um aspeto interessante chamada PCNA, que se fixa à cadeia de ADN e ajuda outras proteínas, como a FAN1, a subir também.
Em seguida, os cientistas mostraram que a MutS Beta pode empurrar a FAN1 para fora das extrusões de ADN e impedir que esta funcione corretamente. Curiosamente, a equipa descobriu que o equilíbrio preciso entre a MutS Beta e a FAN1 era muito importante para determinar qual a máquina molecular que iria atuar sobre as extrusões. Se houver mais FAN1 do que MutS Beta, a FAN1 ganha e pode começar a trabalhar para iniciar a reparação dos danos no ADN.
Mas o que é que isto significa para a investigação da DH?
Embora a compreensão da minúcia precisa de como estas máquinas moleculares funcionam possa parecer um milhão de quilómetros distante de encontrar uma cura para a DH, o impacto deste tipo de ciência pode ser muito importante para a descoberta de fármacos.
A identificação de modificadores genéticos da DH dá aos cientistas algumas das melhores pistas sobre como fazer novos medicamentos. Estas listas de genes fornecem informações cruciais sobre quais as proteínas que podem ser ligadas ou desligadas, na esperança de atrasar os sintomas da DH.
É por causa de milhares de doentes com DH e das suas famílias que doaram ADN para esforços de investigação que os cientistas foram capazes de descobrir que tanto a FAN1 como a MutS Beta podem influenciar a idade de início da DH. Este novo artigo de Pluciennik e dos seus colegas lança luz sobre alguns dos detalhes interessantes de dois destes modificadores e o delicado ato de equilíbrio entre a FAN1 e a MutS Beta durante a reparação das extrusões de CAG.
Estudos como este ajudarão, por sua vez, os caçadores de fármacos focados nestas vias a realizar melhores experiências, à medida que tentam refinar e desenvolver novos fármacos para a DH.
Aprende mais
Para mais informações sobre a nossa política de divulgação, consulte as nossas FAQ…
