Selar a lacuna: um argumento para uma reparação de ADN mais lenta e inteligente
⏱️ 7 min de leitura | O teu corpo monta o ADN como uma equipa de trabalhadores que coloca e une um padrão de azulejos. Um estudo recente mostra que um assistente especial pode retardar a expansão somática de CAG e atrasar o início da DH.
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Quando o teu corpo produz novo ADN, ou repara ADN danificado, é auxiliado por uma proteína especial chamada LIG1. Se colocar ADN é como organizar um padrão de azulejos, então a LIG1 é o assistente que verifica os azulejos e sela o espaço entre eles. Algumas pessoas com doença de Huntington (DH) têm uma versão alternativa da LIG1, chamada LIG1 K845N, que pode atrasar o momento em que desenvolvem sintomas de DH. Um grupo de cientistas relata agora o que esta versão alternativa da LIG1 pode estar a fazer para atrasar a DH, e se pode apontar o caminho para tratamentos eficazes.
Colocar azulejos e selar as lacunas
Se já viste uma renovação de casa, sabes que colocar um padrão de azulejos pode ser um dos trabalhos mais precisos e exigentes. Os azulejos têm de ser perfeitamente organizados para seguirem o padrão pretendido, e também cuidadosamente espaçados para que as lacunas entre os azulejos organizados possam ser seladas uniformemente.
Quando o teu corpo produz novo ADN, ou repara ADN danificado, coloca um padrão de azulejos químicos especiais chamados nucleótidos (A, G, C ou T) e depois sela-os com uma ligação química.
Nas pessoas com DH, uma série de três azulejos de ADN (CAG) repete-se vezes sem conta, 40 ou mais vezes seguidas.
Um assistente de azulejos que atrasa a DH
A proteína que organiza o padrão de novos azulejos de ADN no teu corpo chama-se polimerase. O assistente que verifica o padrão de azulejos de ADN e une os azulejos chama-se ligase. Existem muitas polimerases e ligases que trabalham em conjunto para garantir que os azulejos de nucleótidos A, T, G e C são corretamente montados e unidos. Este estudo centrou-se num assistente chamado LIG1.
O que tem a LIG1 a ver com a DH? Bem, em algumas pessoas existe uma versão alternativa da LIG1, uma espécie de assistente de azulejos alternativo que substitui para fazer o trabalho. Esta LIG1 alternativa tem uma alteração específica, fazendo-a executar o trabalho de uma forma ligeiramente diferente, como um assistente que usa uma ferramenta de rejuntamento diferente.
Essa alteração chama-se K845N. Pode soar como o nome de um droide de Star Wars, mas na verdade dá aos cientistas as coordenadas genéticas da alteração – na posição 845, um bloco de construção de proteína K (lisina) é substituído por um bloco de construção de proteína N (asparagina).
Notavelmente, as pessoas com DH que têm LIG1 com K845N desenvolvem sintomas de DH muito mais tarde do que o esperado, até 7-8 anos em média. Os cientistas que estudam a DH estão muito interessados em como esta LIG1 K845N alternativa causa uma mudança tão profunda nas pessoas com DH, e se pode ajudá-los a encontrar formas de retardar a doença.
Bimbim Sindu
Frente a frente: comparar como a LIG1 normal e a LIG1 substituta fazem o seu trabalho
Pessoas no mesmo trabalho às vezes executam o seu trabalho de formas ligeiramente diferentes. Pensa num empregado de mesa que leva pratos para uma mesa com a mão direita, em comparação com outro empregado que segura os pratos de uma forma diferente com a esquerda. Normalmente isto não afeta o resultado final (os clientes receberem a sua comida), mas ocasionalmente pode (talvez uma forma de segurar pratos seja menos provável de cair quando o empregado é empurrado).
No caso da LIG1 e da LIG1 K845N, há algo sobre como estes dois assistentes verificam e unem azulejos de ADN de forma diferente que altera o momento dos sintomas de DH.
Um assistente é mais lento e mais cuidadoso
As polimerases (os colocadores de azulejos) que trabalham à frente das ligases (os assistentes de união) às vezes colocam o azulejo errado, e a LIG1 pode às vezes detetar este erro.
Um grupo de cientistas concebeu experiências inteligentes para testar se a LIG1 normal e a LIG1 K845N respondem de forma diferente quando confrontadas com azulejos de ADN que foram colocados correta e incorretamente. Os investigadores testaram primeiro quão eficientemente as duas versões diferentes de LIG1 unem azulejos que correspondem corretamente. Curiosamente, descobriram que a LIG1 K845N trabalha mais lentamente. Talvez seja por isso que a LIG1 K845N não é o tipo habitual no trabalho – a LIG1 normal é mais rápida!
Mas as coisas ficaram interessantes quando os cientistas apresentaram à LIG1 normal e à LIG1 K845N azulejos de ADN que estavam desemparelhados. Os cientistas fizeram isto deliberadamente, mas as polimerases que montam os azulejos de ADN às vezes cometem este erro quando organizam novos azulejos de ADN para a LIG1 verificar e unir.
Qual LIG1 fez um melhor trabalho a detetar o erro? A LIG1 normal geralmente prosseguiu e uniu os azulejos errados de qualquer forma, mas a LIG1 K845N geralmente parou em vez de unir o azulejo incorreto. Portanto, a LIG1 K845N trabalha mais lentamente, mas parece verificar mais cuidadosamente se os azulejos de ADN correspondem.
A LIG1 K845N pode retardar a expansão somática da repetição CAG
Os cientistas que realizaram este estudo ainda não têm a certeza de como esta diferença entre a LIG1 (rápida mas descuidada) e a LIG1 K845N (lenta mas cuidadosa) atua para atrasar a DH nas pessoas. Mas a investigação mostrou que outras proteínas relacionadas chamadas proteínas de reparação de desemparelhamento podem aumentar o número de azulejos CAG repetidos no cérebro, através de um processo chamado expansão somática.
Poderia a LIG1 K845N de alguma forma alterar a forma como os azulejos CAG repetidos ficam mais longos? Talvez seja assim que a LIG1 K845N atrasa a DH nas pessoas.
Para responder a isto, os investigadores estudaram ratos com DH com repetições CAG muito longas. Estes ratos também mostram expansão somática, o que significa que os azulejos CAG repetidos ficam cada vez mais longos em algumas células dos seus cérebros com o tempo. Os investigadores usaram então algumas ferramentas novas incríveis de que podes ter ouvido falar (tecnologia CRISPR) para adicionar LIG1 K845N humana a estes ratos com DH e testar o efeito na expansão somática de CAG.
Notavelmente, os ratos com DH com LIG1 K845N tiveram menos expansão somática de CAG do que os ratos com DH com LIG1 normal, o que significa que os azulejos CAG aumentaram em número mais lentamente.
Isto corresponde ao que os cientistas esperavam dado que a LIG1 K845N retarda os sintomas de DH nas pessoas. Também sugere que a forma especial como a LIG1 K845N verifica e sela azulejos de ADN também de alguma forma reduz a expansão somática de CAG.
Mais trabalho a fazer
Uma ressalva importante é que estas experiências foram realizadas em células ou ratos modificados para estudar a DH. Os cientistas não testaram diretamente o efeito da LIG1 K845N nas pessoas.
Mas os seus resultados sugerem que a forma como a LIG1 verifica e une azulejos de ADN de alguma forma retarda a expansão somática de CAG nas pessoas. Este estudo acrescenta evidências crescentes de que a expansão somática de CAG pode ser um passo importante em como as pessoas desenvolvem DH – e que retardá-la pode ajudar a retardar a doença.
Estas são mais boas notícias para o desenvolvimento de medicamentos que visam a expansão somática em pessoas com DH.
Resumo
- O teu corpo monta o ADN com uma equipa de colocadores de azulejos (polimerases) e assistentes (ligases) que verificam e unem azulejos de ADN.
- Uma ligase especial em algumas pessoas, chamada LIG1 K845N, retarda o desenvolvimento da DH.
- A LIG1 K845N une azulejos de ADN mais lentamente mas verifica a precisão dos azulejos mais cuidadosamente.
- A LIG1 K845N pode retardar a DH ao reduzir a expansão somática da repetição CAG.
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