Reparação do ADN na doença de Huntington: Não estás à altura?
As mutações genéticas ocorrem todos os dias nas nossas células, mas a grande maioria delas é reparada. Uma nova investigação descobriu que a reparação do ADN não está a funcionar bem nas células da DH, o que faz com que as mutações se acumulem nas pessoas com DH.
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Os cientistas estão a trabalhar para compreender algumas das primeiras alterações na reparação do ADN causadas pela doença de Huntington (DH) – conhecimentos que podem ajudar a descobrir novas terapias e novas formas de atingir a expansão somática, um fator-chave da progressão da doença. Uma molécula que ajuda a reparar os danos no ADN – chamada PAR – é mais baixa do que o esperado nas pessoas com o gene da DH. Isto sugere que as células podem ter dificuldade em reparar corretamente o seu ADN dos danos naturais de desgaste que ocorrem todos os dias no ADN. Estes resultados podem ter implicações para as alterações no processo de reparação do ADN que conduz à instabilidade somática. A descoberta pode ajudar os investigadores a explorar novas formas de proteger as células cerebrais, reforçando os sistemas de reparação natural das células.
Mutações e reparações genéticas
O termo mutação genética é muito utilizado, mas o que significa realmente? Resumidamente, uma mutação genética é qualquer alteração nas letras do ADN – o manual de instruções da célula para a construção de proteínas. Estas alterações podem modificar a forma como o código genético é lido e utilizado pelas células, por vezes perturbando a função das proteínas, as máquinas moleculares da célula. Um exemplo notável são as mutações no gene HTT, que interrompem significativamente a atividade da sua proteína codificada, conduzindo à DH.
Embora a mutação que causa a DH seja herdada à nascença, as nossas células também acumulam novas mutações à medida que envelhecemos. As consequências destas mutações aleatórias relacionadas com a idade são difíceis de prever, mas, de um modo geral, contribuem para doenças relacionadas com a idade, como o cancro e a neurodegeneração. Felizmente, estas mutações relacionadas com a idade são normais e, na sua maioria, são reparadas e corrigidas antes de causarem problemas.
Mas, infelizmente, este processo não está a funcionar corretamente na DH. Estudos anteriores notaram que as células de pessoas com o gene da DH tendem a acumular mais mutações ao longo das suas vidas, provavelmente como resultado de uma maquinaria de reparação do ADN defeituosa. As falhas na maquinaria de reparação do ADN levam à expansão somática, um processo biológico que aumenta o comprimento das repetições CAG no gene HTT em algumas células ao longo do tempo. Um novo estudo liderado pelo Dr. Ray Truant e pela sua equipa da Universidade McMaster investigou a forma como a mutação HD perturba a reparação do ADN e identificou um suspeito principal: PARilação defeituosa.
Um corretor ortográfico avariado
As células estão equipadas com sistemas sofisticados para reparar os danos no ADN, e uma via chave é a PARilação. A PARilação envolve a construção de longas cadeias de uma molécula chamada PAR (Poly-ADP-Ribose) em regiões do ADN danificado. Estas cadeias longas actuam como pegas moleculares para as enzimas de reparação do ADN se agarrarem e começarem a reparar o ADN. Desta forma, as cadeias PAR são como as linhas vermelhas onduladas num documento Word que assinalam os erros ortográficos. No entanto, tal como um corretor ortográfico avariado, as células da DH não têm muitas destas linhas vermelhas, apesar de terem mais mutações.
Para investigar, a equipa de Truant começou por analisar a quantidade de cadeias PAR no líquido cefalorraquidiano, uma substância que banha o cérebro, de pessoas com DH. Como as cadeias PAR são produzidas em resposta a danos no ADN, e as pessoas com DH têm níveis mais elevados de danos no ADN, esperavam encontrar mais cadeias PAR.
No entanto, o que descobriram surpreendeu-os – as pessoas com DH tinham menos cadeias PAR. Este paradoxo foi então examinado utilizando células de pessoas com DH, que não apresentavam níveis elevados de cadeias PAR apesar de terem níveis elevados de danos no ADN. Estes resultados sugerem que a maquinaria para construir cadeias PAR, e assim reparar o ADN, pode não ser capaz de acompanhar a procura!
As cadeias PAR são como as linhas vermelhas rabiscadas num documento do Word que destacam os erros ortográficos. No entanto, tal como um corretor ortográfico avariado, as células da DH não têm muitas destas linhas vermelhas, apesar de terem mais mutações.
Não está no PAR
Por que razão haverá menos cadeias PAR nas células da DH, apesar de haver mais danos no ADN? Para descobrir a razão, os investigadores tiveram de examinar a maquinaria proteica subjacente. A PARilação depende de duas enzimas chave: PARP, que constrói as cadeias PAR para iniciar a reparação do ADN, e PARG, que as corta quando a reparação está concluída.
Por isso, os investigadores perguntaram se a PARG está hiperactiva? Ou será que a PARP está a funcionar mal? Depois de uma bioquímica cuidadosa, descobriram que esta última parece ser a verdade – a atividade da PARP parece estar reduzida nas células da DH, o que explica a escassez de cadeias PAR e talvez o aumento das taxas de mutação.
A equipa voltou então a sua atenção para a HTT. Uma vez que a proteína HTT actua como um andaime, ligando-se a muitas outras proteínas, perguntaram-se se a versão mutante que causa a DH poderia interferir com a interação da HTT com as proteínas PARiladas. Como as cadeias PAR também se formam em proteínas para além do ADN, compararam as proteínas com as quais se sabe que a HTT interage com as proteínas que se sabe serem PARiladas. Descobriram que quase metade das proteínas com as quais a HTT interage são também PARiladas.
Isto levanta a suspeita de que a própria HTT poderia ser modificada pelo PAR. Se assim for, e se este processo for alterado pela HTT mutante, isso poderá explicar as diferenças nas cadeias PAR que observaram nas células HD.
Cadeias HTT e PAR
Para testar se a HTT interage com as cadeias PAR, a equipa utilizou um microscópio de alta tecnologia para localizar onde as cadeias HTT e PAR se encontram nas células vivas. Embora as cadeias PAR e HTT não se sobreponham na maior parte do tempo, sobrepõem-se nos cromossomas quando as células se dividem.
Além disso, quando desligaram a produção da cadeia PAR bloqueando a atividade da PARP, a HTT deixou de se sobrepor, sugerindo que as cadeias PAR podem estar a guiar a HTT para os cromossomas durante a divisão celular. Embora a importância da sobreposição das cadeias HTT e PAR durante a divisão celular não tenha sido investigada mais aprofundadamente, sugere que poderá haver uma interação funcional entre elas!
Para reforçar o seu argumento, os investigadores utilizaram mais algumas técnicas para confirmar a interação entre as cadeias HTT e PAR. Primeiro, observaram atentamente a estrutura molecular da proteína HTT e encontraram muitas ranhuras que pareciam poder encaixar uma cadeia PAR. Depois, usando um microscópio de alta resolução, visualizaram diretamente as cadeias PAR produzidas pela PARP com e sem a presença da HTT. Repararam que a PARP produzia cadeias PAR muito mais elaboradas quando HTT estava presente, sugerindo que HTT estava a estimular a atividade da PARP. É importante salientar que as formas mutantes de HTT não tiveram qualquer efeito estimulante na atividade da PARP, o que possivelmente explica a produção reduzida de cadeias PAR em pessoas com DH.
Nas células sem o gene da DH, a HTT estimula a PARilação e promove a reparação eficiente do ADN. No entanto, na DH, a proteína mutante HTT não estimula a PARP, levando a um menor número de cadeias PAR, a uma reparação deficiente do ADN e a uma acumulação de mutações que podem participar na neurodegeneração.
Implicações para a DH e para além dela
Estas descobertas mostram um quadro claro: nas células sem o gene da DH, a HTT estimula a PARilação e promove uma reparação eficiente do ADN. No entanto, na DH, a proteína mutante HTT não estimula a PARP, levando a um menor número de cadeias PAR, a uma reparação deficiente do ADN e a uma acumulação de mutações que podem participar na neurodegeneração.
Estas descobertas são empolgantes porque ajudam os investigadores a compreender melhor os defeitos subjacentes às células da DH, mas, talvez mais importante, abrem possibilidades terapêuticas.
Grande parte do interesse em torno da PARP deve-se à publicidade que recebeu num domínio de investigação completamente diferente – o cancro, onde já foram descobertas dezenas de moléculas que visam a PARP. Uma vez que os fármacos concebidos para modular a atividade da PARP já foram testados em termos de segurança, podem ser potencialmente reorientados para a DH, acelerando o seu caminho para os ensaios clínicos. Apesar de quaisquer medicamentos adaptados terem ainda de ser exaustivamente testados, esta investigação abre novas e excitantes vias terapêuticas que podem abordar a questão da acumulação de mutações, um problema crítico nas células da DH.
Saber mais
Artigo de investigação original,“Poly ADP-ribose signaling is dysregulated in Huntington disease” (Acesso livre).
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