Poderá a DH ser causada por deficiência de aminoácidos?

Todas as proteínas no nosso corpo são feitas de pequenos blocos químicos, chamados aminoácidos. A internet esteve recentemente em alvoroço sobre uma ligação recém-descoberta entre um destes aminoácidos, a cisteína, e a Doença de Huntington. Será verdade, como sugeriram algumas manchetes, que “A Degeneração Cerebral na Doença de Huntington é Causada por Deficiência de Aminoácidos”?

Aminoácidos e proteínas

A maior parte do trabalho nas nossas células é realizada por pequenas máquinas chamadas proteínas. As proteínas são criadas pelas células usando instruções encontradas nos genes, codificadas no nosso ADN.

As proteínas são montadas na célula pela adição sequencial de pequenos químicos a uma cadeia em crescimento, como contas num fio. Os pequenos químicos que compõem as proteínas são chamados aminoácidos, devido à sua estrutura química.

Nas células dos mamíferos, como os humanos, existe uma biblioteca de cerca de 21 aminoácidos que são usados para fazer proteínas. A partir das sequências simples de aminoácidos são construídas todas as máquinas complexas que as nossas células precisam para funcionar.

Cada um dos cerca de 20 aminoácidos necessários ao nosso corpo deve estar presente em quantidades suficientes, caso contrário as nossas células têm dificuldade em fazer as proteínas de que precisam. Alguns aminoácidos são fáceis para o nosso corpo sintetizar – estes são aminoácidos “não essenciais”. Outros são mais difíceis de produzir, por isso precisamos de uma fonte deles na nossa dieta, tornando-os “aminoácidos essenciais”.

A ligação à DH

Um grupo de cientistas da Universidade Johns Hopkins, liderado por Solomon Snyder, está interessado em como o corpo produz e degrada um destes aminoácidos, chamado cisteína. Na verdade, o grupo de Snyder tem um interesse de longa data num subproduto do metabolismo da cisteína, um gás com cheiro a ovos podres, chamado sulfeto de hidrogénio.

Uma das formas como o corpo produz cisteína e sulfeto de hidrogénio é através da atividade de uma proteína chamada cistationina gama-liase (CSE). Para estudar o papel do sulfeto de hidrogénio no corpo, a equipa de Snyder criou um ratinho que não tinha o gene que diz às células como fazer a proteína CSE. Esta abordagem chamada ratinho knockout é uma forma comum de estudar a função dos genes no laboratório – basta eliminá-los e depois ver o que acontece aos animais resultantes.

Quando suspensos pelas caudas, os ratinhos que não tinham o gene CSE faziam um movimento de contração muito estranho – trazendo os seus quatro membros em direção ao corpo. Vários ratinhos com problemas cerebrais, incluindo alguns ratinhos DH, fazem este mesmo movimento estranho de contração. Isto lembrou tanto ao grupo de Snyder os ratinhos DH que decidiram ver se havia alguma ligação entre a atividade da CSE e a DH.

Descobertas nas células

Primeiro, o grupo de Snyder analisou cérebros doados por pessoas afetadas pela DH. Descobriram que os níveis de CSE estavam diminuídos nos cérebros dos doentes com DH, o que pode sugerir que têm menos atividade da CSE. Esta é uma pista interessante de que algo pode estar a acontecer, mas tantas coisas mudam nos cérebros dos doentes com DH até à altura da morte que temos de ser cuidadosos a interpretar este tipo de informação.

As amostras humanas também são difíceis de trabalhar, por isso o grupo de Snyder voltou-se para células de ratinhos DH. Novamente, neste sistema mais limpo, viram níveis reduzidos de CSE. Quando observaram a velocidade com que estas células produziam cisteína, o aminoácido produzido pela CSE, essa taxa também era mais baixa, concordando com a sua ideia de que uma menor atividade da CSE poderia ser prejudicial para as células DH.

Descobertas nos ratinhos

Dada a complexidade de uma doença como a DH, não é surpreendente que um grande número de coisas mude nas células que transportam um gene DH mutante. Quais destas alterações são realmente importantes, e quais são uma resposta ao facto de estarem doentes?

Para resolver este problema no laboratório, frequentemente usamos modelos animais. Com ratinhos modelo DH, é possível introduzir medicamentos experimentais ou tratamentos que não seria ético experimentar em pessoas portadoras de mutações DH.

Assim, neste caso, a equipa de Snyder decidiu alimentar alguns ratinhos DH com uma dieta enriquecida em cisteína. Raciocinaram que se o trabalho da CSE é produzir cisteína, e os níveis de CSE estão baixos na DH, talvez aumentar os níveis de cisteína fosse benéfico para os ratinhos DH.

Os ratinhos DH alimentados com cisteína tanto na comida como na água tiveram um desempenho um pouco melhor em algumas medições usadas no laboratório para aproximar os sintomas da DH. Como os doentes DH humanos, os ratinhos DH tornam-se um pouco desajeitados à medida que envelhecem. Testamos isto no laboratório fazendo-os andar numa haste giratória, como um lenhador, até caírem.

No teste de Snyder com cisteína, os ratinhos normais conseguiam andar na haste durante cerca de 125 segundos. Como esperado, os ratinhos DH tiveram um desempenho pior, permanecendo na haste apenas cerca de 55 segundos. Os ratinhos DH que tomaram cisteína extra tiveram um melhor desempenho, durando quase 80 segundos.

A versão particular de ratinhos DH usada pelo laboratório de Snyder morre muito cedo – por volta das 12-13 semanas todos os ratinhos DH tinham morrido. Dado que a esperança de vida de um ratinho normal pode ser cerca de 2 anos, estes são ratinhos muito doentes! Isto é útil, porque permite aos cientistas testar ideias rapidamente no laboratório, mas não é como a DH humana onde as pessoas vivem durante muito tempo antes de ficarem doentes.

Os ratinhos tratados com cisteína extra tinham todos morrido às 15 semanas de idade. Portanto, viveram um pouco mais do que os ratinhos não tratados, mas muito longe do tempo de vida dos ratinhos não-DH.

No geral, dar cisteína extra a um modelo de ratinho DH de progressão rápida levou a melhorias moderadas.

Cisteína, cisteamina, qual é a ligação?

A Raptor Pharmaceuticals, uma pequena empresa de biotecnologia, anunciou recentemente os resultados de um ensaio humano com um composto chamado cisteamina, que soa muito parecido com cisteína. Embora a cisteína e a cisteamina partilhem algumas partes das suas estruturas químicas, são compostos diferentes. No entanto, existem dados interessantes de um estudo anterior em ratinhos sugerindo que alimentar ratinhos com um precursor da cisteamina leva a níveis aumentados de cisteína no cérebro. Ainda estás a acompanhar?

A ideia, até agora não testada, é que os efeitos benéficos observados no ensaio humano com cisteamina estão relacionados com a capacidade deste composto aumentar a cisteína no cérebro.

Esta ideia precisa de muito mais trabalho em ratinhos antes de podermos decidir o que está a acontecer nas pessoas, mas é uma hipótese intrigante que podes apostar que os cientistas vão investigar.

Resposta complexa a uma pergunta simples

Há sempre várias formas de abordar questões específicas na ciência – algumas fáceis e outras difíceis. O estudo atual faz uma proposta importante, que é que a ação reduzida da proteína CSE leva a uma deficiência no aminoácido cisteína, que por sua vez causa a morte das células cerebrais na DH.

Até agora, esta ideia foi testada de uma forma “fácil” – dando cisteína extra aos ratinhos DH e ver se melhoram. Os autores estão atualmente a trabalhar na forma “difícil” de abordar esta questão, que é usar truques genéticos para entregar cópias extra do gene CSE aos ratinhos DH.

Dados os dados sugestivos no estudo atual, calculamos que isto deve fazer os ratinhos melhorarem. Portanto, estamos entusiasmados por adicionar outro composto à lista de coisas que fazem os ratinhos DH um pouco melhores, mas mantemo-nos cautelosos sobre a interpretação destes resultados até termos mais informações destes estudos em curso.

Conclusão: devem os doentes com DH começar a tomar cisteína como suplemento, com base nestes resultados? Pensamos que a evidência apresentada até agora não é suficiente, e que são necessários ensaios adicionais em ratinhos e humanos antes de o risco valer a pena.

Aprende mais

• Estudo original do grupo Snyder na revista Nature (artigo completo requer pagamento ou subscrição)
• Comunicado de imprensa da Johns Hopkins descrevendo as descobertas de Snyder
• Mais informações sobre a cisteína na Wikipédia, incluindo uma descrição do papel da proteína CSE – aviso, química orgânica à vista!