Notícias Tristes da Roche e Ionis – Ensaio ASO Interrompido Precocemente

Notícias muito tristes foram anunciadas hoje quando a Roche e a Ionis declararam que o grande estudo ASO que estão a realizar em doentes com doença de Huntington foi interrompido precocemente. É importante notar que não foram levantadas preocupações de segurança específicas até agora, mas mesmo assim a administração do medicamento em estudo, tominersen, bem como do placebo, foi interrompida prematuramente. O que significa isto e para onde vamos a partir daqui?

Contexto – o que está este ensaio a fazer?

A Roche e a Ionis desenvolveram o tominersen, que é um tipo de medicamento chamado oligonucleótido antisense, mais comummente referido como ASO. As terapias ASO conseguem reduzir os níveis de moléculas proteicas específicas interferindo com a mensagem genética que normalmente diz às células dos nossos corpos para produzir essa proteína. No caso do tominersen, este medicamento ASO interfere com a mensagem genética da proteína huntingtina. O tratamento com tominersen reduz os níveis tanto da versão normal como da versão da doença de Huntington da proteína huntingtina.

Este não é o primeiro ensaio clínico do tominersen. Antes de chegar a este estudo de fase III, o tominersen foi primeiro testado num ensaio de Fase I/II onde foi avaliado quanto à segurança e demonstrou reduzir os níveis da proteína huntingtina em doentes com DH. O objetivo deste atual ensaio de fase III, também chamado ensaio GENERATION-HD1, era descobrir se o tominersen era eficaz, não só em reduzir a proteína huntingtina num grupo maior de doentes, mas também se ajudava a melhorar os sinais de DH em doentes que já apresentavam sintomas.

O que aconteceu?

A 22 de março de 2021, um comunicado de imprensa da Roche revelou que o estudo de fase III do tominersen tinha interrompido a administração por conselho do Comité Independente de Monitorização de Dados (iDMC). Este comité é um grupo de especialistas independentes que tem monitorizado os dados do estudo em curso desde que começou.

Estes comités de monitorização de dados desempenham um papel muito importante nos ensaios clínicos – o seu trabalho é atuar como uma parte neutra analisando os dados que emergem do ensaio, sem interesse no resultado do ensaio. Assim, por design, estes comités são totalmente separados dos doentes, médicos e empresas farmacêuticas envolvidas na condução do estudo. O seu único trabalho é monitorizar o ensaio periodicamente para determinar se deve ou não continuar.

Em geral, estes comités estão a fazer dois tipos de perguntas – primeiro, há alguma preocupação de segurança inesperada a emergir? Se, por exemplo – todas as pessoas que recebem um medicamento começassem a ter algum sintoma muito estranho, este comité veria isso e ordenaria a interrupção do ensaio. Em segundo lugar, estes comités podem determinar se os ensaios em curso parecem extremamente improváveis de ter qualquer benefício para o doente participante.

Por exemplo, estudos anteriores de DH de vários medicamentos foram interrompidos por este tipo de análise precoce porque os dados sugerem que os doentes são extremamente improváveis de beneficiar do medicamento. Se os sintomas de DH das pessoas claramente não estão a melhorar, então o cálculo risco/benefício para dar medicamentos experimentais às pessoas mudou, e pode já não valer a pena continuar o ensaio.

O que sabemos?

O que sabemos é muito limitado, o que é importante lembrar para as próximas semanas e meses. Todos os factos importantes que sabemos do comunicado de imprensa vêm destas poucas frases:

“A decisão foi baseada nos resultados de uma revisão pré-planeada dos dados do estudo de Fase III conduzida por um Comité Independente de Monitorização de Dados (iDMC) não cego. O iDMC fez a sua recomendação baseada no perfil potencial benefício/risco da terapia investigacional para os participantes do estudo. Não foram identificados sinais de segurança novos ou emergentes para o tominersen na revisão dos dados deste estudo.”

Isso diz-nos algumas coisas. Primeiro, que não há novos “sinais de segurança” – significando nenhum novo resultado médico mau para as pessoas no ensaio. Se tivesse havido, digamos, ataques cardíacos súbitos em doentes a receber o medicamento (não houve!!), este comunicado de imprensa teria de nos dizer isso. Então, felizmente para as famílias participantes, ainda não há sinal de sintomas novos assustadores que emergiram.

Segundo, o comunicado de imprensa diz que decidiram interromper a administração no ensaio devido ao “perfil potencial benefício/risco da terapia investigacional para os participantes do estudo.” Então como poderia o perfil benefício/risco ter mudado se não há sintomas novos assustadores que emergiram? Resumindo – ainda não sabemos. No entanto, hipoteticamente falando, poderia ser que os medicamentos pioram os sintomas de DH. Ou, hipoteticamente, poderia ser que o medicamento simplesmente não melhora os sintomas de DH, de uma forma que é óbvia para alguém que tem acesso a todos os dados, e por isso não vale a pena o risco de expor pessoas a um novo medicamento porque os benefícios não são claros.

Importante – nem sequer os investigadores na Roche e Ionis sabem a resposta a essas perguntas hipotéticas agora. Quando coisas como esta acontecem, os comités independentes têm de tomar as suas decisões e informar toda a gente de uma vez. Então, até veres outra história do HDBuzz sobre isto, ignora qualquer ruído que ouças sobre estes resultados – há uma quantidade enorme que simplesmente não sabemos.

O que não sabemos, e quando o saberemos?

Porque recebemos este comunicado de imprensa críptico para algo tão importante? Infelizmente, a forma como isto funciona é que quando os ensaios são interrompidos assim, há um comunicado de imprensa inicial que é divulgado assim que as empresas souberam das notícias. Isto é tanto para que a comunidade de doentes possa ser informada, como para prevenir malandrices com pessoas a saber das notícias e vender ações, ou outras coisas inapropriadas.

Como exemplo, após as notícias de hoje as ações da Ionis caíram quase 19%, representando mais de mil milhões de dólares de valor perdido. Nas mãos erradas, o acesso precoce a esta informação poderia ser mal usado.

Para a comunidade de doentes, isto significa que quando ouvimos más notícias como esta, há sempre uma lacuna desconcertante entre este aviso inicial de que algo não correu bem, e aprender os detalhes de exatamente o que aconteceu. Isto é incrivelmente frustrante, mas é simplesmente como as coisas funcionam quando ouvimos coisas como esta.

Reduzir a HTT é uma má ideia?

É provável que vejamos muita discussão – e com razão – sobre se reduzir a proteína huntingtina é uma má ideia. Baseado em toda a ciência que tínhamos na altura, acreditávamos que era correto realizar este ensaio. E temos este novo ponto de referência incrível, que é sabermos que podemos reduzir a proteína huntingtina em doentes com DH. Então quando desenharmos os próximos ensaios – e haverá mais ensaios – não estamos a voltar ao ponto zero, mas sim a um ponto em que sabemos que reduzir a huntingtina em doentes é possível.

O que vem a seguir?

Até vermos os dados, não há forma de prever o que acontecerá a seguir. Mas aqui estão algumas ideias que certamente serão discutidas: primeiro, devemos tentar tratar doentes com DH mais cedo, mesmo antes de terem sintomas avançados? Segundo, devemos tentar reduzir apenas a proteína huntingtina mutante (como a Wave Life Sciences está atualmente a tentar fazer no seu estudo em curso)? Terceiro, devemos tentar reduzir a huntingtina mais ou menos do que fizemos neste ensaio? Podes apostar que as pessoas na Ionis e Roche estão a falar sobre isto agora, assim como outros cientistas de DH ao redor do mundo.

Entretanto, mesmo que a administração tenha sido permanentemente interrompida no ensaio GENERATION-HD1, a Roche pretende continuar a monitorizar os participantes para medir a segurança e efeitos a longo prazo do tominersen.

Gratidão pelos doentes, médicos e empresas

Este ensaio foi um empreendimento enorme. Os doentes com DH que se voluntariaram nestes ensaios precoces são para sempre heróis da DH que assumiram um risco significativo para si próprios em nome de toda a comunidade DH. Investigadores em laboratórios de ciência básica, tanto na Ionis como na Roche, trabalharam incansavelmente para desenhar o melhor medicamento possível para teste. E todos os que trabalharam em clínicas ao redor do mundo para testar o medicamento trabalharam implacavelmente para ver se o medicamento funcionava. Todos os envolvidos – famílias, cientistas e médicos – queriam outro resultado, mas simplesmente não o conseguimos desta vez.

Em frente

Não há dúvida sobre isso – este é um dia triste para a comunidade DH. O HDBuzz está a sentir-se triste e dececionado juntamente contigo. Mas este ensaio foi realizado de uma forma que nos vai ajudar a compreender melhor como desenhar o próximo ensaio, e o que aprendemos com este revés será incrivelmente informativo para a comunidade mundial de investigação de DH. E esta comunidade – tanto famílias DH como cientistas DH – provou que consegue fazer coisas difíceis juntas, por isso vamos sacudir-nos e fazê-lo novamente. E continuaremos a fazê-lo até que a DH já não seja uma ameaça para nós próprios e os nossos entes queridos.

Aprende mais

• Comunicado de imprensa da Roche sobre as notícias
• Declaração da comunidade da Roche sobre as notícias