Estudo PROOF-HD de pridopidina termina com resultado negativo
O ensaio de fase 3 não atingiu o seu objetivo primário de retardar a perda de função na doença de Huntington
Os resultados principais do estudo PROOF-HD, realizado pela Prilenia Therapeutics e testando a pridopidina, foram anunciados na convenção da Academia Americana de Neurologia. Infelizmente, o resultado do ensaio foi negativo. Recapitulamos a história da pridopidina na doença de Huntington, revemos os resultados do ensaio e analisamos onde este resultado dececionante nos deixa.
O medicamento: pridopidina
A pridopidina tem sido investigada como um possível tratamento para a doença de Huntington desde o início dos anos 2000 e tem uma longa e colorida história. Foi inicialmente desenvolvida pela empresa sueca Neurosearch, que a chamou de Huntexil.
A Neurosearch pensava que a pridopidina era capaz de estabilizar os níveis de dopamina, que é importante para o controlo do movimento. Esperavam que pudesse, portanto, suprimir movimentos involuntários e melhorar os movimentos voluntários. Realizaram dois ensaios chamados MermaiHD e HART, mas o medicamento não mostrou benefícios conclusivos para o controlo do movimento.
Em 2012, a Teva Pharmaceuticals adquiriu o direito de desenvolver a pridopidina e realizou um terceiro estudo chamado PRIDE-HD, que testou várias doses diferentes de pridopidina, novamente com o objetivo de melhorar a função motora.
O estudo PRIDE-HD terminou em 2016 com um resultado negativo para a melhoria do movimento, mas com uma descoberta curiosa quando os dados foram examinados posteriormente. Para um dos níveis de dose testados, houve uma aparente estabilização numa pontuação clínica chamada capacidade funcional total ou TFC.
O TFC é uma pontuação de 0 a 13 que estima a capacidade de uma pessoa trabalhar, realizar tarefas domésticas, cuidar de si mesma e assim por diante. O TFC tende a diminuir constantemente à medida que a doença de Huntington progride, e um medicamento para retardar ou interromper o declínio do TFC seria muito atraente.
Um mistério na altura era como a pridopidina poderia ter um efeito benéfico na função sem realmente afetar o controlo do movimento, que era o que se supunha que fizesse.
A reviravolta: uma mudança de mecanismo
Enquanto a Teva estudava a pridopidina no estudo PRIDE-HD, os seus cientistas estavam a fazer novas descobertas sobre como o medicamento realmente funcionava.
Inesperadamente, descobriram que a sua ação principal não tinha nada a ver com a dopamina, mas sim com uma proteína chamada recetor sigma-1 ou S1R, que está envolvida em ajudar os neurónios a sobreviver em condições de stress. Podes ler sobre isto em detalhe neste artigo do HDBuzz.
Estas descobertas sobre a pridopidina levaram a repensar o que o medicamento poderia fazer no cérebro. Melhorar o controlo do movimento seria um benefício sintomático, enquanto prolongar a sobrevivência dos neurónios seria um resultado modificador da doença que poderia realmente retardar a progressão da DH.
Prilenia e PROOF-HD
Os direitos da pridopidina foram então transferidos para uma nova empresa chamada Prilenia Therapeutics. Animada pelas novas descobertas sobre o S1R, a Prilenia lançou o ensaio PROOF-HD em 2020.
O PROOF-HD seria a quarta tentativa da pridopidina de impactar significativamente a doença de Huntington. O ensaio recrutou 499 participantes com DH e testou uma dose de pridopidina (45mg por dia) contra placebo.
A medida de resultado primária era o TFC, por isso o ensaio estava a perguntar se a pridopidina poderia retardar a progressão da DH ao longo de 15 meses, comparando as alterações do TFC para os participantes que receberam o medicamento ou o placebo.
“Não atingir o seu objetivo primário significa que a pridopidina não será licenciada pela FDA e outras agências reguladoras.”
O PROOF-HD foi classificado como um ensaio de fase 3, o que significa que um resultado positivo permitiria à Prilenia obter aprovação para que a pridopidina fosse prescrita a pacientes com DH.
Um resultado negativo
O PROOF-HD terminou em março deste ano, e os resultados principais foram anunciados hoje na reunião da Academia Americana de Neurologia em Boston, EUA, pelo Investigador Principal do ensaio, Dr. Andy Feigin.
Não vamos dourar a pílula: os resultados do ensaio foram infelizmente negativos. O medicamento não retardou a progressão da DH conforme medido pelo TFC.
Não atingir o seu objetivo primário significa que a pridopidina não será licenciada pela FDA e outras agências reguladoras.
Todos os ensaios têm objetivos secundários, que são medições de interesse especial que podem sugerir que o medicamento está a fazer algo útil, mesmo que não atinja o seu objetivo primário. Infelizmente, Feigin relatou que o PROOF-HD não atingiu os seus objetivos secundários, também.
E agora?
A notícia de um resultado negativo para o PROOF-HD será, claro, uma grande deceção para todos os que participaram no ensaio e para toda a comunidade DH.
A comunidade DH está a ficar cada vez mais habituada a ouvir notícias de ensaios clínicos que não se desenrolam como esperávamos. Mas vale a pena lembrarmo-nos de algumas verdades fundamentais.
Primeiro: um ensaio negativo não é um ensaio falhado, desde que aprendamos tudo o que pudermos com ele. Os dados do PROOF-HD vão ajudar-nos a aprender mais sobre o efeito da pridopidina e como desenhar melhores medicamentos e ensaios. As nossas atualizações diárias da Conferência de Terapêuticas DH atualmente em curso dar-te-ão uma visão muito completa do que está a ser desenvolvido e que ensaios estão em curso.
Segundo: Todos os ensaios serão negativos até que um seja positivo. Muitos outros ensaios estão a decorrer ou a chegar em breve que testam medicamentos direcionados a características sólidas e conhecidas da DH.
E finalmente: esta comunidade é robusta, inteligente e determinada. Sabemos como transformar a tristeza e a deceção num impulso positivo e imparável para o sucesso. Sabemos como voltar imediatamente à carga e testar o próximo medicamento promissor, para garantir que não se perde um único dia em trazer o futuro para o qual todos estamos a trabalhar: um futuro que criamos juntos, onde temos tratamentos seguros e eficazes para retardar ou prevenir a DH.
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Fontes e Referências
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