Cai o primeiro dominó: Terapia genética AMT-130 abranda a doença de Huntington em ensaio histórico

A UniQure anunciou resultados positivos do seu ensaio de Fase I/II do AMT-130, uma terapia genética única que está a ser testada em pessoas com doença de Huntington (DH). Os dados de primeira linha são um resumo dos principais resultados de um estudo que é divulgado rapidamente depois de os dados ficarem disponíveis para a empresa num determinado momento. Nesta atualização, a uniQure informa que a progressão dos sintomas está a ser significativamente retardada pelo medicamento e que o ponto final primário do ensaio foi atingido. Esta é a primeira vez que um medicamento altera o curso da DH em pessoas num ensaio clínico. O HDBuzz falou com o Diretor Médico da uniQure, Walid Abi-Saab, e o Diretor Executivo, Matt Kapusta, para esclarecer a comunidade da DH sobre esta atualização. Vamos entrar nos detalhes deste medicamento e da atualização que a uniQure partilhou.

O que é o AMT-130 e como funciona?

A DH é causada por uma cópia defeituosa do gene da huntingtina, que contém um trecho expandido de “letras” de ADN que repetem C-A-G vezes sem conta. Esta expansão leva à produção de uma forma expandida da proteína huntingtina, que se pensa ser prejudicial e danificar gradualmente as células cerebrais.

A ideia subjacente ao AMT-130 é reduzir a quantidade de proteína huntingtina que as células produzem. Pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como fármacos redutores da huntingtina, para os quais estão em curso muitos ensaios. Algumas dessas abordagens são administradas por comprimido (por exemplo, SKY-0515 e votoplam) ou por punção lombar (por exemplo, WVE-003 e tominersen), mas todas necessitam de dosagem repetida.

O AMT-130 é a primeira terapia genética concebida especificamente para a DH que chegou aos ensaios clínicos em humanos. Em vez de ser tomado como um comprimido ou uma injeção, o AMT-130 é administrado diretamente no cérebro através de um procedimento cirúrgico. A uniQure acredita que o AMT-130 tem o potencial de ser um tratamento para toda a vida.

O AMT-130 é embalado num vírus inofensivo especialmente concebido, chamado AAV5. Pensa neste vírus como um Cavalo de Troia – um invólucro usado como embalagem para entregar algo (bom desta vez!) no cérebro. Este vírus contém os planos para produzir uma molécula genética especial que se cola às instruções que as células normalmente utilizam para produzir a proteína huntingtina. Ao ligar-se a estas instruções, o AMT-130 marca-as essencialmente para serem destruídas. Com menos instruções, as células produzem menos proteína huntingtina em geral, incluindo a versão nociva associada à DH. O tratamento reduz os níveis tanto da proteína huntingtina expandida como da regular.

Passos corajosos em direção a uma terapia genética para a DH

Os efeitos das terapias genéticas, como o AMT-130, são irreversíveis e a sua administração através de cirurgia cerebral acarreta muitos riscos. Por isso, e depois de muitos estudos em diferentes modelos animais de DH, a uniQure começou a testar o AMT-130 em pessoas com ensaios cautelosos, de pequenas coortes e com uma monitorização rigorosa da segurança. No início, alguns eventos adversos graves em participantes que receberam a dose alta levaram a uma pausa temporária, revisões de segurança e ajustes.

Mas em meados de 2024, o quadro começou a parecer muito mais encorajador. Em julho de 2024, a uniQure publicou uma atualização partilhando dados dos participantes do ensaio que se encontravam 24 meses após a cirurgia. Nesta atualização provisória, parecia que a progressão da doença estava a abrandar, que os níveis de biomarcadores que monitorizam a saúde das células cerebrais, como a luz do neurofilamento (NfL), estavam a seguir uma direção favorável e que não havia grandes problemas de segurança. Juntamente com outras actualizações positivas dos ensaios nesta altura, isto deu-nos a primeira indicação de que a redução da HTT como abordagem para tratar a DH pode ser capaz de abrandar a progressão da doença.

No início deste ano, a uniQure partilhou uma atualização encorajadora sobre as suas discussões com a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA sobre o desenvolvimento do AMT-130. A uniQure relatou um alinhamento contínuo com a agência e delineou os próximos passos, incluindo os preparativos para o fabrico, o planeamento estatístico dos dados da clínica e a definição do grupo de controlo de comparação adequado.

Estas actualizações constituíram um importante impulso de otimismo para a comunidade HD, mas todas as atenções se mantiveram centradas nos dados de base que forneceriam as informações mais definitivas sobre o potencial do AMT-130. Esta é a atualização que recebemos hoje – vamos a isso!

O AMT-130 pode abrandar os sinais e sintomas da DH nas pessoas

Sim – leste bem. A principal conclusão destes dados de base é que o AMT-130 parece estar a abrandar o curso da DH. Mas como é que sabemos que isso está a acontecer? O estudo centrou-se em várias medidas amplamente utilizadas na investigação e tratamento da DH. Todos os resultados foram comparados com os dados do Enroll-HD, uma amostra de controlo da história natural, permitindo aos cientistas avaliar se os participantes tratados estavam a diminuir mais lentamente do que o esperado se não estivessem a tomar o medicamento. Eis o que a uniQure relatou:

Escala Unificada Composta de Avaliação da Doença de Huntington (cUHDRS)

Esta é uma “pontuação combinada” que reúne várias medidas da progressão da DH: movimento, capacidade de raciocínio, funcionamento diário e independência. É considerada uma forma sensível de acompanhar a evolução da DH ao longo do tempo. Neste estudo, as pessoas que receberam a dose elevada de AMT-130 tiveram um declínio muito mais lento do que o grupo de controlo correspondente, com um abrandamento de 75% da progressão da doença em geral, conforme medido pela cUHDRS. Isto significa que o declínio que normalmente esperarias num ano demoraria quatro anos após o tratamento com AMT-130. A alteração da cUHDRS era o objetivo primário do ensaio, que foi cumprido. Esta é uma óptima notícia para a próxima revisão regulamentar.

Capacidade funcional total (TFC)

O TFC faz parte do cUHDRS e analisa a capacidade de uma pessoa para gerir as suas actividades diárias, como lidar com as finanças, trabalhar ou viver de forma independente. É especialmente relevante para as famílias porque reflecte as capacidades do mundo real. O tratamento com AMT-130 retardou significativamente o declínio do TFC em cerca de 60%, e este foi um desfecho secundário chave, acrescentando peso ao resultado do desfecho cUHDRS.

Testes cognitivos (raciocínio e velocidade de processamento)

Um dos testes cognitivos que utilizaram é o chamado Symbol Digit Modality Test (SDMT). Este teste verifica a velocidade de processamento mental, que frequentemente diminui no início da DH. O tratamento com AMT-130 sugeriu um abrandamento de 88% do declínio em comparação com os controlos (embora o resultado não tenha tido “significância estatística”).

Outro teste foi o teste de leitura de palavras Stroop (SWRT). Este teste mede a capacidade de atenção e a linguagem. As pessoas no ensaio que receberam a dose elevada de AMT-130 mostraram 113% de abrandamento de acordo com esta métrica na análise uniQure.

Função motora (Total Motor Score, TMS)

A TMS monitoriza os sintomas de movimento, como a coreia (movimentos involuntários), a coordenação e os movimentos oculares. As pessoas que tomaram a dose elevada pareceram piorar mais lentamente do que os controlos, com um abrandamento de 59%, embora este resultado não tenha sido estatisticamente significativo. Esta alteração pode significar que o AMT-130 pode ajudar em vários tipos de sintomas.

Luz de neurofilamento (NfL)

A NfL é uma proteína libertada quando as células cerebrais estão sob stress ou danificadas. Na DH, níveis mais elevados de NfL significam normalmente uma progressão mais rápida da doença. Aos 36 meses, as pessoas tratadas com AMT-130 em dose elevada tinham, de facto, níveis de NfL mais baixos do que quando começaram (uma queda de cerca de 8%). Isto é encorajador porque sugere menos danos contínuos no cérebro e está de acordo com os benefícios clínicos observados noutras medidas.

Segurança

Em geral, o AMT-130 parece ser bem tolerado e seguro. Não foram observados novos efeitos secundários graves associados ao medicamento desde o final de 2022, altura em que o registo no ensaio foi temporariamente interrompido. Os efeitos secundários mais comuns estavam relacionados com o próprio procedimento cirúrgico, e todos estes problemas foram resolvidos nas pessoas afectadas.

Em conjunto, todos estes resultados apontam para que o AMT-130 seja benéfico para a função, movimento, pensamento e biomarcadores no grupo de dose elevada. O grupo de dose baixa mostrou resultados mais mistos, o que a empresa interpreta como evidência de que a intensidade da dose é importante.

Próximos passos para a AMT-130

A uniQure planeia reunir-se com a FDA ainda este ano para discutir os dados e espera apresentar um pedido de licença biológica (BLA) no início de 2026. Se estas interações e candidaturas forem bem sucedidas e tudo avançar sem problemas, o AMT-130 poderá ser lançado nos EUA mais tarde, em 2026. A uniQure também confirmou ao HDBuzz que está interessada em colaborar com outras entidades reguladoras, incluindo a EMA, que supervisiona as aprovações de medicamentos na Europa.

Paralelamente, estão a ser tratados mais participantes em coortes de estudo em curso, o que irá acrescentar mais dados para ajudar os cientistas a compreender melhor os efeitos do AMT-130 num grupo mais alargado de pessoas. Em particular, a uniQure está agora a recrutar pessoas com DH que não teriam sido elegíveis para as versões anteriores do ensaio, porque a parte do cérebro onde o medicamento seria administrado era demasiado pequena. Isto ajudará a empresa a compreender se as pessoas em diferentes fases da DH podem beneficiar da administração do AMT-130.

O que é que isto significa para a comunidade da DH?

Este é um dia monumental para a investigação científica, para as famílias da DH e para todas as pessoas da comunidade da DH. O dia 24 de setembro de 2025 é a primeira vez que o mundo fica a saber que a progressão da doença de Huntington pode ser modificada com um medicamento. Sem dúvida, estas descobertas têm um impulso ponderado, como o primeiro dominó a cair numa corrente, que irá atuar como ponto de viragem para outros avanços na investigação da DH.

Esta é a primeira vez que um medicamento para a DH mostra um abrandamento estatisticamente significativo da progressão da doença em medidas clínicas aceites e alinhadas com a FDA. Isto faz com que os resultados sejam muito encorajadores (e a equipa editorial do HDBuzz vai buscar um lenço de papel enquanto choramos de alegria ao escrever este artigo).

Apesar deste sucesso, é necessário ter alguma cautela

Mesmo com todas estas boas notícias, é importante que sejas cauteloso. Em primeiro lugar, o número de pessoas tratadas neste ensaio é ainda muito reduzido. Todas as estatísticas apresentadas nesta atualização referem-se a dados de menos de 30 participantes, dos quais apenas uma parte recebeu a dose elevada do medicamento que parece ser benéfica. Além disso, muitas das comparações feitas para mostrar como este medicamento está a funcionar bem foram feitas com um grupo de controlo externo, e não com participantes do mesmo ensaio. Embora cuidadosamente comparados, este tipo de comparação não é tão forte como um estudo clássico controlado por placebo.

Há também algumas peças do puzzle que estão em falta. Este medicamento foi concebido para baixar os níveis de huntingtina, mas não há qualquer relato nesta atualização de que o medicamento esteja a funcionar para esse fim – uma caraterística de um medicamento conhecida como envolvimento do alvo. Em parte, isto talvez se deva ao facto de as actuais ferramentas de que dispomos para medir os níveis de huntingtina serem bastante ruidosas, o que pode tornar os resultados confusos. Também não aprendemos nada sobre como este medicamento pode afetar diferentes regiões da estrutura cerebral a partir de análises de imagem como a ressonância magnética.

Mesmo que tudo continue a parecer positivo, tornar o AMT-130 disponível para um grande número de pessoas com DH será um desafio. A administração de uma terapia genética única é muito diferente da prescrição de comprimidos ou injecções. A uniQure revelou que já está a trabalhar na expansão da sua capacidade de fabrico e planeia estabelecer parcerias com equipas especializadas em neurocirurgia para realizar a cirurgia cerebral necessária para administrar o tratamento. E depois há a questão do custo: tal como outras terapias genéticas já existentes no mercado, é provável que o preço seja extremamente elevado. Estes obstáculos práticos não diminuem o entusiasmo em relação ao AMT-130, mas recordam-nos que transformar resultados de ensaios promissores em tratamentos reais é uma viagem longa e complexa.

Apesar destas ressalvas, os resultados apontam para um potencial efeito modificador da doença, que é algo que a comunidade da DH há muito espera. Sarah Tabrizi, Diretora do Centro de Doença de Huntington da University College London, que esteve envolvida no ensaio, afirmou: “Estes dados indicam que o AMT-130 tem o potencial de retardar significativamente a progressão da doença – oferecendo uma esperança há muito esperada aos indivíduos e famílias afectados por esta doença devastadora”. Podes crer que sim!

E quanto a outras terapias de redução da huntingtina?

Esta atualização é também uma excelente notícia para outras empresas que estão a desenvolver medicamentos para a redução da huntingtina. Se o AMT-130 conseguir retardar a progressão através da redução dos níveis da proteína huntingtina, reforça o argumento de que a redução desta proteína é uma estratégia válida para tratar a DH e que outras abordagens para o fazer também podem ser bem sucedidas. De facto, tivemos actualizações positivas de outras empresas nesta direção no início deste ano.

Dito isto, quase todos os medicamentos em desenvolvimento funcionam de formas ligeiramente diferentes. O AMT-130 é administrado diretamente no striatum, a região do cérebro mais afetada pela DH, enquanto outras terapias chegam ao cérebro através do líquido cefalorraquidiano ou mesmo através da corrente sanguínea, sob a forma de comprimidos tomados por via oral.

Também variam no que diz respeito à quantidade de redução da huntingtina que conseguem atingir e à extensão da sua ação no cérebro e no corpo. Nesta fase, ainda não sabemos qual o nível de redução ideal, quais as regiões do cérebro que devem ser visadas para obter o melhor efeito, ou quem, em que fase da DH, beneficiará mais de cada abordagem.

Estas são questões a que o campo terá de responder, mas, por agora, os resultados do AMT-130 proporcionam um bem-vindo impulso de otimismo em todo o pipeline de redução da huntingtina, mostrando que esta abordagem tem o potencial de retardar a progressão da doença e modificar o curso da DH.

Um passo em frente tornado possível graças ao empenho da comunidade da DH

Os resultados do AMT-130 representam um marco importante: pela primeira vez, um medicamento mostrou sinais de que pode retardar a progressão da doença de Huntington nas pessoas.

Este progresso não aconteceu de forma isolada. Foi possível graças ao extraordinário empenho da comunidade da DH. As famílias, os grupos de defesa e os participantes na investigação deram o seu tempo, energia e voz para fazer avançar o campo. As pessoas com DH e os seus entes queridos participaram durante anos em estudos de história natural como o Enroll-HD, construindo o maior conjunto de dados do mundo que acompanha a evolução da DH na ausência de tratamento. Esse investimento está agora a dar frutos de uma forma profunda, uma vez que o ensaio AMT-130 se baseou nos dados do Enroll-HD como um comparador crítico.

Para além dos dados, a disponibilidade dos indivíduos com DH para participarem nos primeiros ensaios clínicos, incluindo a realização de uma cirurgia cerebral complexa para o AMT-130, representa um ato de coragem extraordinário. Cada participante, e as suas famílias, fizeram uma escolha que acarreta um risco pessoal, mas que faz avançar o conhecimento para toda a comunidade. Juntamente com a defesa incansável das organizações de DH de todo o mundo, este compromisso coletivo tem mantido a investigação da terapia genética em movimento, atraindo investimento e assegurando que os reguladores compreendem a urgência de levar os tratamentos às famílias.

Ed Wild, editor emérito do HDBuzz que esteve envolvido no ensaio, enviou-nos os seus pensamentos sobre as notícias de hoje: “Hoje podemos mudar a doença de Huntington para a coluna intitulada “tratável”. Estamos aqui por causa da coragem espantosa dos voluntários neste ensaio de terapia genética – e de todos os que alguma vez se inscreveram num ensaio que desiludiu, mas que nos aproximou um pouco mais – e de todos os que alguma vez doaram fluido espinal, ou sangue, ou fizeram uma ressonância magnética para a investigação da DH, ou participaram no Enroll-HD ou levaram um ente querido a uma consulta clínica ou fizeram uma fornada de queques para a DH. Tu fizeste isto. Escrevemos juntos um novo futuro – agora temos de o tornar realidade para todos os que precisam dele.”

É necessário mais trabalho para confirmar os resultados, garantir a segurança e compreender os efeitos a longo prazo. Mas, por agora, esta notícia oferece uma esperança genuína de que a terapia genética pode mudar o futuro do tratamento da DH, esperança que se tornou possível graças à determinação da comunidade em continuar a aparecer, a contribuir e a acreditar no progresso.

Resumo

• O AMT-130, administrado através de uma cirurgia ao cérebro utilizando um vetor viral AAV5, foi concebido para reduzir a produção da proteína huntingtina (tanto nas formas expandidas como não expandidas), oferecendo o potencial para um tratamento único.
• A terapia genética AMT-130 da uniQure atingiu o seu objetivo primário num ensaio de Fase I/II, demonstrando pela primeira vez que um medicamento pode retardar significativamente a progressão da doença de Huntington (DH) nas pessoas.
• Os participantes que tomaram doses elevadas mostraram um abrandamento substancial do declínio em várias medidas, incluindo uma progressão 75% mais lenta na escala composta de HD (cUHDRS), um abrandamento de ~60% no declínio da função diária e alterações favoráveis nos biomarcadores (nomeadamente uma redução da luz dos neurofilamentos).
• Estes resultados foram obtidos a partir de menos de 30 participantes e as comparações baseiam-se em controlos externos, pelo que se justifica alguma cautela. A uniQure irá reunir-se com a FDA no final de 2025, com o objetivo de apresentar um pedido de aprovação no início de 2026, ao mesmo tempo que aumenta a capacidade de fabrico e de cirurgia.
• Estas descobertas trazem uma esperança sem precedentes à comunidade da DH, apoiam ainda mais a redução da huntingtina como estratégia terapêutica e aumentam as perspectivas de outros tratamentos em desenvolvimento, tudo isto graças ao extraordinário empenho dos participantes no ensaio e da comunidade da DH em geral.

Aprende mais:

Comunicado de imprensa da uniQure – 24 de setembro de 2025