Primeiros participantes dosados no novo ensaio POINT-HD de redução da huntingtina

Um novo ensaio clínico na doença de Huntington (DH) atingiu um marco importante: os primeiros participantes já foram dosados no POINT-HD, um estudo de Fase 1 que testa um novo fármaco seletivo de redução da huntingtina. O RG6496 foi concebido para reduzir apenas os níveis da forma expandida da huntingtina (HTT), preservando os níveis da HTT normal. Este novo marco entusiasmante só é possível graças à coragem e generosidade dos participantes e das suas famílias, que estão a ajudar a fazer avançar a investigação na DH para todos. Vamos ver este novo ensaio e que fármaco está a ser testado.

Biologia da DH 101

Antes de entrarmos nos detalhes deste ensaio clínico, uma breve recapitulação de alguns fundamentos da biologia da DH. Cada pessoa tem duas cópias do gene HTT, uma da mãe e outra do pai.

Nas pessoas com DH, uma destas cópias contém um segmento de ADN expandido que leva à produção de uma proteína HTT defeituosa, “expandida”, enquanto a outra cópia produz a proteína HTT saudável, ou normal (não expandida). Ambas as cópias do gene estão ativas, pelo que as pessoas com DH normalmente produzem tanto HTT normal como HTT expandida ao longo da vida.

Como a DH é herdada de forma dominante, ter apenas uma cópia expandida é suficiente para causar a doença, e cada filho de um progenitor afetado tem 50 % de probabilidade de herdar o gene expandido.

O que é o POINT-HD?

O POINT-HD é um ensaio clínico de Fase 1 patrocinado pela empresa Roche. O estudo está a testar um fármaco em investigação chamado RG6496, desenvolvido em parceria com a Ionis Pharmaceuticals. Este fármaco foi concebido para reduzir apenas os níveis da proteína HTT defeituosa e expandida que causa a DH, mantendo intacta a proteína normal.

Os ensaios de Fase 1 centram-se sobretudo na segurança. Esta é a primeira vez que o RG6496 está a ser testado em pessoas, por isso os principais objetivos são perceber quão seguro é, como se comporta no organismo e como é tolerado. Os investigadores irão também medir os níveis da proteína HTT expandida no líquido cefalorraquidiano, o que pode ajudar a orientar estudos futuros.

O POINT-HD é separado de outros ensaios da Roche na DH, incluindo o estudo em curso de Fase 2 GENERATION-HD2 com tominersen e um estudo de Fase 1 de terapia génica que estão a desenvolver com a Spark Therapeutics. Ambos estes outros ensaios procuram reduzir os níveis totais de HTT — tanto a proteína normal como a expandida.

Uma abordagem seletiva para reduzir a HTT

O RG6496 pertence a uma classe de fármacos chamada oligonucleótidos antissenso, ou ASOs. Este ASO tem como alvo as moléculas mensageiras da HTT, que são as cópias do gene HTT feitas pela maquinaria celular e que contêm as instruções para produzir a proteína HTT. Tal como outros ASOs na investigação da DH, é administrado por punção lombar, também conhecida como punção espinal, no líquido que envolve o cérebro e a medula espinal.

O que torna o RG6496 diferente do tominersen, o outro ASO desenvolvido pela empresa, é que foi concebido para ser seletivo. Em vez de reduzir os níveis da proteína HTT provenientes de ambas as cópias do gene, por vezes designados por HTT total, pretende reduzir apenas a versão expandida, poupando a proteína HTT saudável.

O fármaco faz isto ao visar uma pequena diferença genética, chamada polimorfismo de nucleótido único (conhecido como SNP, pronuncia-se “snip”), que está presente no gene HTT expandido em algumas pessoas com DH. Este “marco genético” permite ao fármaco distinguir entre as cópias defeituosa e saudável do gene.

Com base em grandes conjuntos de dados genéticos, incluindo o trabalho global da Roche em epidemiologia da DH, pensa-se que cerca de 40 % das pessoas com DH têm este SNP específico no seu gene HTT expandido. Só as pessoas que têm este marcador genético são elegíveis para potencialmente receber RG6496.

Embora ter uma limitação neste ensaio clínico possa parecer desanimador, este estudo pretende testar a prova de conceito desta abordagem. Se funcionar, a Roche poderá então trabalhar para identificar outros SNPs que possam ser visados para os restantes 60 % da população com DH. Se for bem-sucedido, o objetivo final será tratar o maior número possível de pessoas com DH!

Quem pode participar neste ensaio?

O POINT-HD planeia recrutar 40 adultos entre os 25 e os 65 anos com sintomas precoces ou ligeiros de DH e que cumpram critérios adicionais do estudo. Antes de serem incluídos como participantes, os voluntários são rastreados para verificar se têm o SNP-alvo necessário para o fármaco funcionar.

O estudo tem duas partes e irá durar cerca de dois anos no total:

A Parte 1 durará cerca de sete meses e é controlada por placebo. Os participantes são atribuídos aleatoriamente para receber uma dose única de RG6496 ou um placebo, sendo que três em cada quatro participantes recebem o fármaco do estudo.

A Parte 2 é uma extensão aberta com duração de cerca de 13 meses, na qual todos os participantes recebem RG6496.

Os participantes terão consultas regulares na clínica e realizarão algumas tarefas digitais num smartphone fornecido pelo estudo.

Onde está a decorrer o estudo?

O POINT-HD arrancou com centros de estudo na Nova Zelândia e na Austrália, onde os primeiros participantes já foram dosados. Estes países são locais atrativos para muitas empresas iniciarem ensaios clínicos em fase inicial, pois têm aprovações regulatórias e éticas rápidas, bem como uma forte infraestrutura clínica e muitos incentivos fiscais para as empresas trabalharem lá. Juntamente com um elevado envolvimento dos participantes e sistemas de ensaio eficientes, isto permite que os estudos comecem rapidamente e, espera-se, gerem dados de alta qualidade, ajudando a acelerar o desenvolvimento de medicamentos.

Espera-se também que o estudo abra em breve na Argentina, seguindo-se outros países e centros assim que as aprovações regulatórias e éticas estejam em vigor. Os detalhes sobre os centros participantes serão publicados em registos públicos de ensaios, como o ClinicalTrials.gov, e no site ForPatients da Roche à medida que o estudo se expande.

Um agradecimento aos participantes

Todos os ensaios clínicos começam com pessoas dispostas a ser as primeiras. Os participantes de Fase 1, em particular, avançam para o desconhecido para que os investigadores possam aprender se uma nova ideia é suficientemente segura para ser desenvolvida.

O início da administração de doses no POINT-HD é um momento para reconhecer essas pessoas e famílias, bem como as organizações de doentes com DH e os consultores que ajudaram a moldar o estudo. O seu envolvimento garante que os ensaios não são apenas cientificamente sólidos, mas também tão respeitadores e práticos quanto possível para quem participa.

O POINT-HD ainda está numa fase muito inicial, e será necessária muito mais investigação antes de alguém saber se o RG6496 poderá um dia tornar-se um tratamento. Mas cada novo estudo acrescenta mais uma peça ao puzzle e mais uma razão para um otimismo cauteloso, à medida que a investigação na DH continua a avançar.

Resumo

• Um novo ensaio de Fase 1 na doença de Huntington começou a administrar doses, testando o RG6496, um fármaco seletivo de redução da HTT, testado pela primeira vez em humanos.
• O RG6496 foi concebido para reduzir apenas a proteína HTT expandida que causa a doença, preservando a proteína normal, importante para células saudáveis.
• O fármaco tem como alvo um marcador genético específico presente em cerca de 40 % das pessoas com DH.
• O POINT-HD centra-se sobretudo na segurança, tolerabilidade e no modo como o fármaco se comporta no organismo, medindo também os níveis de HTT expandida no líquido cefalorraquidiano para orientar investigação futura.

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