Roche termina dois programas de medicamentos para a doença de Huntington após resultados dececionantes

Hoje, a Roche anunciou numa carta à comunidade notícias difíceis para a comunidade da doença de Huntington (DH), descontinuando dois programas clínicos separados após surgirem novos dados de estudos em curso.

O anúncio mais importante diz respeito ao GENERATION HD2, o ensaio clínico de Fase II que avalia o tominersen, uma terapia de redução total da huntingtina, em pessoas com DH precoce. O estudo concluiu que o tominersen não parece melhorar os sintomas ou retardar a progressão da doença e, portanto, não atingiu um dos seus principais objetivos primários.

A Roche também anunciou que está a descontinuar o POINT-HD, um estudo inicial em humanos do medicamento RG6496, concebido para reduzir seletivamente a huntingtina expandida. Estudos em animais indicaram que o medicamento não seria adequado para a dosagem a longo prazo necessária para o tratamento em ensaios clínicos.

Importante: em nenhum dos casos a decisão de encerrar o ensaio esteve relacionada com a segurança dos participantes do ensaio, o que é um lado positivo destas notícias tristes. Embora os anúncios tenham acontecido ao mesmo tempo, a Roche enfatizou que são decisões não relacionadas baseadas em conjuntos de dados diferentes. Vamos ver o que aprendemos com esta atualização e que informação ainda está para vir.

Tominersen – o primeiro medicamento que demonstrou reduzir a huntingtina em pessoas

Primeiro, uma rápida recapitulação sobre o medicamento a ser testado no GENERATION-HD2. O tominersen é um medicamento de redução da huntingtina administrado por punção lombar. É um tipo de medicamento chamado oligonucleótido antissenso, ou ASO, que reduz os níveis das proteínas huntingtina regular e expandida, também referido como redução total da huntingtina. Foi o primeiro medicamento a mostrar que reduzir a huntingtina era possível em pessoas, mas teve a sua quota-parte de desafios à medida que progrediu através dos testes clínicos.

Um estudo de Fase 3, chamado GENERATION HD1, testou o tominersen mas foi interrompido precocemente em 2021 depois de um comité independente de revisão de dados ter concluído que os riscos de segurança superavam os potenciais benefícios no grupo de participantes do ensaio a ser avaliado. No entanto, uma investigação posterior dos dados gerados neste ensaio, conhecida como análise post hoc, sugeriu que certos grupos de participantes, particularmente indivíduos mais jovens com doença menos avançada e números CAG mais baixos, poderiam beneficiar de uma dose mais baixa ou menos frequente.

A melhor forma de provar que as conclusões da análise de subgrupo eram reais era fazer outro ensaio. Portanto, embora este ensaio não nos tenha dado os resultados que esperávamos, esta descoberta importante despertou um interesse renovado em estudar o tominersen e o lançamento de um novo ensaio chamado GENERATION HD2.

O ensaio GENERATION-HD2 foi um estudo de Fase 2 controlado por placebo que inicialmente testou 2 doses de tominersen, mas mais tarde concentrou-se apenas na dose mais alta de 100 mg em comparação com placebo. O ensaio procurou descobrir se o tominersen era capaz de influenciar biomarcadores da DH, incluindo a huntingtina e a neurofilamento leve (NfL), sendo esta última um indicador da saúde cerebral. Criticamente, este ensaio também foi concebido para descobrir se o tominersen poderia retardar a progressão da doença, medida pelas métricas clínicas compostas Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) e Total Functional Capacity (TFC), medidas importantes de muitos sinais e sintomas diferentes da DH.

O tominersen reduz a huntingtina, mas não parece retardar a progressão da doença

O resultado principal desta última atualização sobre o GENERATION HD2 é dececionante, mas há algumas descobertas encorajadoras na atualização da Roche.

Importante: o medicamento parece ter feito exatamente aquilo para que foi concebido biologicamente. Os participantes que receberam tominersen tiveram reduções significativas nos níveis da proteína huntingtina expandida no líquido cefalorraquidiano (LCR) que banha o cérebro, juntamente com reduções de NfL tanto no LCR como no plasma sanguíneo, indicando que a saúde cerebral parecia estar a melhorar. Ainda não ficámos a saber os detalhes exatos de quanto cada um destes biomarcadores mudou, mas esperamos aprender isso em atualizações futuras.

A Roche também relatou que não houve novas preocupações de segurança durante o estudo, o que é uma boa notícia.

No entanto, apesar destas mudanças encorajadoras nos biomarcadores, as pessoas que receberam tominersen não pareceram experimentar um retardamento da progressão da doença em comparação com aquelas que receberam placebo durante o período do estudo. Os objetivos clínicos do estudo, incluindo as melhorias esperadas na cUHDRS e TFC aos 16 meses, não foram atingidos. Como resultado, a Roche decidiu descontinuar o desenvolvimento do tominersen.

Em última análise, esta é uma terminação completa deste medicamento para teste e tratamento da DH pela Roche, o que significa que não haverá dosagem aberta ou uso compassivo deste medicamento. Qualquer pessoa que tenha ou esteja a participar num ensaio para o tominersen e tenha questões adicionais deve contactar o seu centro de estudo e o seu neurologista para apoio e para discutir um plano de transição.

O que significa isto para outras abordagens de redução da huntingtina?

Esta é uma notícia dececionante, particularmente para as centenas de famílias que participaram no estudo e para as muitas mais que acompanharam a história do tominersen ao longo da última década. No entanto, é importante que tenhamos cuidado com o que estes resultados nos dizem e não nos dizem.

Este estudo sugere que o grau de redução da huntingtina expandida e as mudanças na NfL alcançadas em aproximadamente 16 meses neste ensaio talvez não tenham sido suficientes para retardar significativamente a progressão da DH. Mas isto não significa necessariamente que a redução da huntingtina não possa retardar a DH.

Ainda há muitas questões sem resposta.

• A quantidade de redução da huntingtina foi suficiente nas regiões cerebrais que mais importam?
• O tratamento foi iniciado suficientemente cedo?
• 16 meses é tempo suficiente para detetar mudanças numa doença que progride muito lentamente?
• Alguns participantes foram tratados durante muito mais tempo – como funcionou este medicamento para eles durante um período de tempo mais longo?
• Uma abordagem diferente de redução da huntingtina, como um modulador de splicing ou terapia génica, poderia produzir resultados diferentes?

Estas questões permanecem em aberto.

Várias outras terapias de redução da huntingtina atualmente em desenvolvimento usam tecnologias, estratégias de dosagem ou métodos de administração diferentes. Alguns estudos, incluindo o programa de terapia génica AMT-130 da uniQure, sugeriram que quaisquer efeitos clínicos podem levar vários anos a surgir.

Por essa razão, e com a escassa informação que temos até agora, estamos a interpretar os resultados do GENERATION HD2 no contexto deste medicamento específico, dose e desenho do estudo, em vez de como um veredicto sobre a redução da huntingtina como um todo. O conjunto completo de dados ainda não foi divulgado, e a Roche diz que análises adicionais serão apresentadas em futuras reuniões científicas.

POINT-HD também chega ao fim

A carta da Roche à comunidade também anunciou hoje que está a interromper o desenvolvimento do RG6496, um medicamento experimental concebido para reduzir seletivamente apenas a cópia expandida do gene da huntingtina em pessoas portadoras de um SNP específico – uma pequena alteração de letra de ADN que algumas pessoas com DH têm no seu gene expandido. Tal como o tominersen, o RG6496 também era um ASO administrado por punção lombar. Um pequeno estudo de segurança de fase 1 tinha começado a testar este medicamento, dosando os seus primeiros participantes no final de 2025.

Uma grande diferença entre o tominersen e o RG6496 é que a decisão de terminar este programa não se baseou em resultados de pessoas no ensaio. O POINT-HD tinha começado recentemente a recrutar participantes, com apenas três pessoas a receber uma dose única até agora, nenhuma das quais tinha experimentado quaisquer efeitos secundários negativos até à data.

Em paralelo com este estudo em pessoas, a Roche estava a conduzir estudos em animais a longo prazo para determinar se o tratamento a longo prazo com dosagem repetida seria seguro. Os estudos em animais são frequentemente feitos por empresas enquanto os ensaios são conduzidos para continuar a aprender sobre um medicamento enquanto também o disponibilizam à comunidade o mais rapidamente possível. Se aprenderem mais que impactaria a sua abordagem, podem ajustar ou interromper o ensaio em que o medicamento está a ser testado. Neste caso, esses estudos em animais simultâneos identificaram descobertas que a Roche concluiu que impediriam o medicamento de ser desenvolvido como um tratamento que pudesse ser administrado com dosagem a longo prazo.

Embora a Roche tenha afirmado que não há grandes preocupações de segurança para pessoas que recebem uma dose única, a empresa decidiu interromper o programa porque o tratamento repetido deixaria de ser possível. Os participantes já inscritos continuarão a receber monitorização de acompanhamento. A Roche ainda não divulgou informações detalhadas sobre as descobertas do estudo em animais.

Uma enorme contribuição da comunidade DH

Os ensaios clínicos estão entre as maiores, mais longas e mais dispendiosas experiências científicas alguma vez realizadas, exigindo um enorme compromisso tanto dos investigadores que os conduzem como das famílias que participam. Requerem anos de trabalho de investigadores, clínicos, parceiros da indústria e, mais importante, centenas de voluntários e suas famílias que escolhem participar apesar de não haver garantia de que um tratamento funcionará.

Mais de 1.500 famílias com DH contribuíram para os programas de redução da huntingtina da Roche desde que os primeiros estudos do tominersen começaram há mais de uma década. Embora a notícia de hoje seja profundamente dececionante, é importante lembrar, enquanto todos digerimos esta notícia, que essas contribuições fizeram avançar fundamentalmente o campo. Estes estudos provaram que a proteína huntingtina pode ser medida e reduzida com segurança em pessoas, apoiaram o desenvolvimento e validação de biomarcadores que agora são usados em toda a investigação da DH, e geraram uma enorme quantidade de conhecimento que influenciará o desenho de futuras terapias.

Cada ensaio clínico, independentemente do seu resultado, ensina-nos algo. Às vezes as lições são exatamente o que os investigadores esperavam encontrar; às vezes revelam que uma abordagem promissora precisa de ser refinada ou que uma estratégia diferente pode ser necessária. Embora esta notícia seja muito dececionante, não existe tal coisa como um estudo falhado. Os investigadores estão a ganhar conhecimento valioso de cada estudo, cada participante do ensaio e cada ponto de dados. Portanto, nenhum esforço é desperdiçado. Cada estudo aproxima o campo da DH um passo mais perto de compreender como desenvolver tratamentos que realmente modificam o curso da doença.

A equipa HDBuzz, e a comunidade DH mais ampla, devem uma enorme dívida de gratidão a cada participante, membro da família, coordenador de estudo e clínico que tornou estes programas possíveis. O progresso na investigação da DH é construído sobre a vossa generosidade, coragem e compromisso.

Olhando para o futuro

Embora isto marque o fim de dois programas, não é o fim do desenvolvimento terapêutico da DH na Roche. A empresa diz que o seu programa de terapia génica, RG6662 (anteriormente desenvolvido pela Spark Therapeutics), continua inalterado, e a empresa mantém-se comprometida em explorar múltiplas abordagens terapêuticas para a DH.

A Roche comprometeu-se a partilhar dados completos em futuras reuniões médicas. O HDBuzz continuará a acompanhar esta história à medida que mais dados e notícias sobre esta atualização ficarem disponíveis.

Resumo:

• A Roche descontinuou o desenvolvimento de medicamentos de redução da huntingtina, tominersen e RG6496.
• No ensaio GENERATION HD2, o tominersen reduziu a huntingtina e melhorou as medidas de biomarcadores, mas não pareceu retardar a progressão da doença.
• A decisão de interromper o RG6496 não estava relacionada com os resultados do tominersen e baseou-se em descobertas de estudos em animais a longo prazo, não em dados de segurança ou eficácia dos participantes do ensaio.
• Estas descobertas não excluem a redução da huntingtina como estratégia terapêutica. Muitas questões permanecem sobre o momento, dose, administração e se outras abordagens de redução da huntingtina poderiam produzir resultados diferentes.
• Embora dececionantes, estes programas transformaram a investigação da DH ao demonstrar que a huntingtina pode ser reduzida em pessoas e ao gerar conhecimento que informará a próxima geração de ensaios clínicos.
• A Roche mantém-se comprometida em desenvolver abordagens terapêuticas para a DH e o seu programa de terapia génica para o RG6662 (anteriormente desenvolvido pela Spark Therapeutics) está a continuar inalterado.