Remendar o tecido dos teus genes

Remendar os teus genes é um pouco como remendar os teus jeans, com muitos arranhões, rasgões e fios soltos a precisar de reparação. Os cientistas sabem que um tipo específico de erro ao “enfiar” o DNA faz com que os C-A-Gs repetidos da DH fiquem cada vez mais longos. Mas será que outros tipos de remendos genéticos também podem estar envolvidos na DH? Um grupo de investigação decidiu avaliar um vasto leque de atividades de reparação do DNA em ratinhos com DH, para ver que outros tipos de reparações genéticas poderão estar a acontecer. Mostraram que a reparação de quebras de dupla cadeia do DNA está aumentada nos cérebros de ratinhos com DH e pode contribuir para a doença.

Demasiados C-A-Gs deixam os neurónios doentes

As letras genéticas repetidas C-A-G são responsáveis por causar DH quando alguém herda demasiadas seguidas num gene chamado huntingtin. Nos últimos anos, grandes avanços na investigação da DH mostraram que estes fios problemáticos de C-A-G repetidos podem ficar cada vez mais longos em alguns neurónios vulneráveis, através de um processo chamado expansão somática. Ao visar a expansão somática, poderemos conseguir preservar neurónios doentes e tratar a DH. No entanto, os cientistas continuam a debater quantos C-A-Gs repetidos fazem com que um neurónioneurónio Células cerebrais que armazenam e transmitem informação adoeça e leve à DH, e se todas as expansões são prejudiciais.

Os teus fios de DNA estão constantemente a ser remendados

O teu código genético está embalado como uma dupla cadeia de DNA em cada célula do teu corpo, como um fio extraordinário tecido num tecido genético. Mas, como qualquer tecido, pode desfiar-se e ganhar buracos com o tempo. Felizmente, o teu corpo tem muitas formas de detetar danos no DNA e dispõe de um conjunto de ferramentas para o reparar. Por vezes, este dano é uma rutura parcial de apenas uma cadeia de DNA, chamada quebra de cadeia simples, como uma zona desfiada nos teus jeans onde ainda ficam alguns fios. Outras vezes, a dupla cadeia de DNA parte-se por completo, chamada quebra de dupla cadeia, como um rasgão total que deixa um buraco. A dupla cadeia de DNA também pode emparelhar-se incorretamente, o que se chama uma incompatibilidade, como um fio que prende e se puxa para fora. O teu corpo está constantemente a remendar estes diferentes tipos de danos no DNA para manter intacto o tecido genético vital das tuas células.

Um tipo específico de remendo do DNA acrescenta mais C-A-Gs

Nos últimos anos, investigadores da DH aprofundaram uma ideia surpreendente sobre como a DH se desenvolve: essas repetições C-A-G em crescimento, que podem acumular-se e acabar por se tornar tóxicas, parecem acontecer como um subproduto das tentativas do teu corpo de remendar DNA com incompatibilidades. Leste bem — as expansões C-A-G podem acontecer quando o corpo está a tentar reparar fios de DNA que escorregaram. Embora este remendo seja normalmente benéfico, reparar um fio C-A-G pode, por vezes, acrescentar mesmo mais alguns C-A-Gs por acidente, como um alfaiate a pôr fio a mais. Cada vez mais se pensa que é assim que tantos C-A-Gs se acumulam e se tornam tóxicos nos neurónios — através de erros cometidos ao reparar fios C-A-G com incompatibilidades.

Será que outros erros de remendo podem estar envolvidos na DH?

Embora os cientistas tenham descoberto que a reparação de incompatibilidades do DNA pode fazer com que se acumulem C-A-Gs extra, não é claro se outros tipos de remendo do DNA também podem estar envolvidos na DH. Compreender que tipos de remendo do DNA estão alterados na DH é importante para desenvolver os tipos certos de medicamentos para tratar todos os aspetos da doença. É aqui que entra um novo estudo: os Drs. Aris Polyzos e Cynthia McMurray, do Berkeley National Laboratory, decidiram investigar que outros tipos de reparação do DNA poderão estar envolvidos na DH. Perguntaram-se se as quebras de dupla cadeia do DNA — cortes limpos no tecido genético — também são uma característica da doença.

Mais fios soltos — e mais remendos — no cérebro com DH

Pensa em todos os diferentes tipos de rasgões e arranhões que o teu par de jeans favorito pode sofrer. Remendar cada rasgão específico pode exigir um ponto ou uma técnica diferente. Da mesma forma, o teu corpo tem um conjunto de ferramentas de “alfaiataria” para todas as diferentes formas como o tecido do teu DNA pode desfiar-se e ficar danificado. Polyzos e colegas analisaram os cérebros de ratinhos com DH para ver quanto é que estes diferentes tipos de remendo do DNA estão a acontecer.

Descobriram que os cérebros e os neurónios de ratinhos com DH têm mais remendos associados a quebras de dupla cadeia do DNA — um processo distinto da reparação de incompatibilidades. Isto levanta uma questão importante: este remendo de quebras de dupla cadeia acontece em conjunto com a acumulação de C-A-Gs causada pela reparação de incompatibilidades, ou acontece de forma independente? E será que estas quebras de dupla cadeia podem estar envolvidas na DH?

Métodos de remendo independentes?

Para tentar responder a esta pergunta complicada, os investigadores analisaram quebras de dupla cadeia do DNA em ratinhos com DH que têm muitos C-A-Gs, mas que foram concebidos de forma a que as suas células não tenham parte da maquinaria envolvida na reparação de incompatibilidades. Estes ratinhos, concebidos sem reparação de incompatibilidades, não acumulam mais C-A-Gs, uma vez que são os erros na reparação de incompatibilidades que fazem com que sejam acrescentados mais C-A-Gs.

Curiosamente, tanto nos ratinhos com DH que acumulam mais C-A-Gs como nos que não acumulam, continuavam a existir mais quebras de dupla cadeia do DNA do que em ratinhos saudáveis.

Estas conclusões sugerem que as quebras de dupla cadeia no tecido do DNA podem estar a acontecer independentemente da reparação de incompatibilidades e da acumulação de C-A-Gs.

O que significa isto para a DH?

Nestes ensaios, os autores mostraram que diferentes tipos de danos no DNA — quebras de dupla cadeia e reparação de incompatibilidades — podem acontecer independentemente uns dos outros em ratinhos com DH. Isto significa que prevenir quebras de dupla cadeia extra no DNA do cérebro também pode ser importante para tratar a DH.

Ainda há questões importantes sobre como estas conclusões se aplicam às pessoas com DH. Os investigadores estudaram ratinhos com muito mais repetições CAG do que a maioria das pessoas com DH herda. Com estes comprimentos de repetição muito longos, os ratinhos podem desenvolver alterações relacionadas com a doença mesmo sem mais expansão do CAG. Isto torna difícil estabelecer se as quebras de dupla cadeia do DNA contribuem para a DH da mesma forma nas pessoas, onde as repetições CAG normalmente começam muito mais curtas e podem expandir-se em algumas células ao longo de muitos anos. Serão necessários mais estudos para determinar se estas quebras no DNA são uma causa direta de danos neuronais na DH humana, ou apenas uma parte de uma cadeia de acontecimentos mais complexa.

Ainda assim, esta investigação continua a alargar a nossa compreensão do que corre mal nos neurónios das pessoas com DH — e de como o remendar.

Resumo

• A reparação normal dos teus genes é o que faz com que se acumulem mais C-A-Gs, como um alfaiate a consertar um buraco usando fio a mais
• Um tipo específico de remendo chamado reparação de incompatibilidades acrescenta mais C-A-Gs no cérebro
• Nova investigação mostra que outros tipos de remendo estão aumentados nos cérebros de ratinhos com DH
• As quebras de dupla cadeia do DNA acumulam-se nos neurónios de ratinhos com DH, mas ainda não é claro como contribuem para a DH nas pessoas