A PROVA na publicação: Analisar os dados sobre a pridopidina
A pridopidina tem sido testada como um potencial tratamento da DH ao longo de décadas. O grande ensaio PROOF-HD não atingiu os seus principais objectivos, mas os seus resultados foram agora publicados. A publicação torna os dados completos disponíveis, ajudando a comunidade da DH a aprender com o estudo.
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A pridopidina tem estado a ser investigada como tratamento para a doença de Huntington (DH) desde o início dos anos 2000. O mais recente ensaio de Fase 3 para verificar se a pridopidina pode melhorar os sinais e sintomas da DH, um estudo chamado PROOF-HD, não atingiu os seus objectivos principais. Além disso, este verão ficámos a saber que a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) não aceitou o pedido da Prilenia para comercializar a pridopidina para o tratamento da DH na Europa.
Embora já conheçamos o resultado global do estudo PROOF-HD há algum tempo, é importante reconhecer um novo marco importante da investigação: a publicação dos resultados do ensaio numa revista médica. A publicação de dados de ensaios clínicos pode demorar algum tempo – especialmente numa revista de prestígio como a Nature Medicine, onde aparecem os resultados do PROOF-HD.
Esta é uma oportunidade importante para os investigadores envolvidos neste ensaio clínico exporem todos os pormenores e partilharem análises detalhadas que podem ajudar a determinar os próximos passos de um medicamento. Vamos ver o que os investigadores do PROOF-HD relatam.
O que acrescenta o jornal
A Prilenia tem partilhado publicamente os dados do estudo PROOF-HD ao longo dos últimos anos, em conferências sobre a DH e outros eventos de investigação. Este documento recente reitera os pontos principais – no geral, a pridopidina não melhorou a forma como as pessoas com DH funcionam ou se movimentam, em comparação com um placebo.
Como qualquer publicação de ensaios clínicos, esta examina os pormenores dos dados, incluindo casos de problemas de segurança e efeitos secundários. O importante é que a pridopidina continua a ser segura e é bem tolerada pela grande maioria dos participantes.
O que é mais notável neste artigo é que coloca muita ênfase nas análises que dividem os participantes em diferentes grupos, dependendo dos outros tipos de medicamentos que estavam a tomar enquanto participavam. Tal como acontece com a maioria dos ensaios de DH, o PROOF-HD permitiu que as pessoas continuassem a tomar medicamentos para controlar a coreia, como a tetrabenazina e a deutetrabenazina, e medicamentos que podem ajudar tanto na coreia como nos sintomas comportamentais, como a risperidona e a olanzapina – entre muitos outros. Estes medicamentos anti-dopaminérgicos (ADMs) são normalmente utilizados para controlar vários movimentos e sintomas psiquiátricos da DH.
Quando o Prilenia analisou os dados apenas das pessoas que não estavam a tomar ADMs (menos de metade dos participantes), observou algumas tendências potenciais. A partir de cerca de seis meses, até cerca de um ano, os participantes que tomavam pridopidina e não tomavam ADMs pareciam ter um desempenho ligeiramente melhor em alguns testes clínicos de função, movimento e pensamento do que os que tomavam placebo. No entanto, no final do estudo (cerca de 18 meses), este já não era o caso – os grupos tinham ambos diminuído aproximadamente na mesma proporção.
Este artigo recente reitera os pontos principais – em geral, a pridopidina não melhorou a forma como as pessoas com DH funcionam ou se movimentam, em comparação com um placebo.
Explora os dados para obter mais
Este artigo recente coloca uma forte ênfase na forma como os dados foram cortados, divididos e examinados de vários ângulos para verificar se havia alguma pista de que a pridopidina poderia ser promissora para algumas pessoas com DH. Utilizaram matemática e estatística especializadas para fazer mais perguntas sobre o grupo completo de participantes, bem como apenas sobre os que tomavam ADMs.
Por exemplo, analisando o desempenho utilizando uma pontuação clínica multifacetada que combina informações de vários testes em todo o espetro de sintomas da DH (a cUHDRS), que percentagem de pessoas melhorou 5% ou mais? Mais pessoas no grupo da pridopidina atingiram este limiar do que no grupo do placebo, mas dependendo dos participantes e dos pontos de tempo analisados, este resultado nem sempre foi claro. Noutros ângulos matemáticos, os testes individuais de movimento e de memória também tiveram resultados bastante díspares.
Algumas destas análises foram planeadas desde o início (pré-especificadas), enquanto outras foram decididas mais tarde (post hoc). O documento contém uma linguagem clara que indica que os resultados devem ser interpretados com cautela – e a interpretação é, de facto, um desafio. Verificaram-se algumas tendências promissoras numa minoria de participantes que não estavam a tomar medicamentos comuns para gerir os seus sintomas de DH. Mas como o tamanho dos grupos era pequeno, os autores afirmam que “os resultados não tinham poder para sustentar conclusões definitivas”, o que significa que os resultados devem ser interpretados com uma boa pitada de sal.
Progressos na publicação
O estudo PROOF-HD foi concebido para determinar se a pridopidina é segura e se é eficaz no abrandamento do declínio da função e dos sintomas de movimento em pessoas com DH. Infelizmente, o estudo não atingiu os seus pontos finais primários ou secundários – os seus objectivos gerais. Dadas as tendências positivas que observam numa parte das pessoas no ensaio, é possível que outro estudo num segmento diferente da população da DH (aqueles que não estão a gerir os seus sintomas com ADMs) possa ser promissor, ou que pequenas mudanças possam ser mais significativas ao longo do tempo. Esta esperança tem impulsionado a pridopidina ao longo de 20 anos de estudo, através de ensaios que variam em regimes de dosagem, populações de participantes em DH e medidas de resultados, em busca de provas de benefício. Esta esperança está a levar a Prilenia e o seu parceiro Ferrer a continuar os planos de desenvolvimento.
Mesmo quando os estudos de tratamentos experimentais da DH não resultam como esperávamos, a publicação é o padrão de ouro para a partilha responsável de dados na comunidade científica. O processo de publicação – que por vezes pode demorar anos – permite uma revisão, análise e apresentação cuidadosa de todos os dados relevantes. Um artigo sobre um ensaio clínico é concretizado através dos esforços dos investigadores, clínicos e cientistas da indústria que realizaram o estudo, bem como dos revisores externos e dos comités de direção, que envolvem frequentemente membros da comunidade.
A partir de cerca de seis meses e até cerca de um ano, as pessoas que tomavam pridopidina e não tomavam ADMs pareciam ter um desempenho ligeiramente melhor em alguns testes clínicos de função, movimento e pensamento do que as que tomavam placebo. No entanto, no final do estudo (cerca de 18 meses), isso já não se verificava – os dois grupos tinham registado um declínio semelhante.
Esperança e variabilidade humana
A publicação é também uma oportunidade para criar uma história que fomente a dinâmica, neste caso, focando um subconjunto dos dados. Os ADMs incluem bastantes medicamentos que são úteis para gerir uma série de sintomas da DH, desde movimentos e comportamentos indesejados, a perturbações do sono e ansiedade. Cada indivíduo responde de forma diferente aos medicamentos que lhe são prescritos, especialmente à medida que uma doença complexa como a DH progride. Este artigo enfatiza que os ADMs, embora importantes para a gestão da DH, introduzem um grau de variabilidade nos testes concebidos para medir as alterações de movimento, motivação e resolução de problemas. Em suma, os seres humanos e a saúde são complexos.
A esperança é que um medicamento verdadeiramente eficaz consiga ultrapassar essa variabilidade. Alguns cientistas e médicos pensam que, se certos subgrupos de pessoas podem beneficiar da pridopidina, mais investigação deve esclarecer quais são e determinar a melhor forma de medir as alterações significativas. Outros questionam se se justifica a continuação dos ensaios. O que é claro é a enorme contribuição da comunidade da DH: os muitos indivíduos corajosos que participaram no PROOF-HD e noutros ensaios da pridopidina, alguns dos quais sentiram que o medicamento fez a diferença nas suas vidas.
Resumo
- A pridopidina tem sido testada para a DH há mais de 20 anos; o ensaio de fase 3 PROOF-HD não atingiu os seus principais objectivos
- O medicamento foi seguro e bem tolerado, mas não mostrou qualquer benefício global em comparação com o placebo
- As análises de subgrupos indicaram melhorias a curto prazo nos participantes que não tomavam medicamentos antidopaminérgicos, mas estas desapareceram aos 18 meses
- Os resultados foram exploratórios e não definitivos, pelo que devem ser interpretados com cautela
- A publicação na Nature Medicine disponibiliza os dados completos, garantindo a transparência e a aprendizagem para a comunidade da DH
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