Dois anos depois: Novos dados da extensão a longo prazo do PIVOT-HD para o Votoplam

A 28 de abril de 2026, a PTC Therapeutics partilhou novos dados da extensão a longo prazo do PIVOT-HD, o ensaio clínico de Fase 2 do votoplam, o comprimido diário concebido para reduzir a proteína huntingtina (HTT) em pessoas com a doença de Huntington (DH). Esta é a primeira visão de como os participantes estão a progredir na marca dos dois anos e acrescenta um novo capítulo importante à história do votoplam.

Uma breve recapitulação: o que é o votoplam e em que ponto se encontra?

O votoplam (anteriormente PTC-518) é um fármaco de pequena molécula que funciona alterando a forma como a mensagem de RNA do gene HTT é processada. O fármaco faz com que o RNA seja enviado para o “caixote do lixo” da célula antes de poder ser utilizado para fabricar a proteína HTT, reduzindo os níveis tanto da versão normal como da versão DH da proteína em todo o corpo. Ao contrário de outras abordagens de redução da HTT em desenvolvimento, o votoplam é tomado como um comprimido diário, o que significa que não são necessárias injeções ou cirurgia.

O ensaio PIVOT-HD original foi um estudo de 12 meses controlado por placebo que testou o votoplam em doses de 5 mg e 10 mg contra um comprimido de açúcar em pessoas com a doença no Estágio 2 e Estágio 3 da HD-ISS. Cumpriu o seu objetivo principal, reduzindo os níveis da proteína HTT no sangue. Também mostrou sinais iniciais encorajadores em algumas medidas clínicas, particularmente nos participantes do Estágio 2.

Em dezembro de 2024, a Novartis estabeleceu uma parceria com a PTC para levar o votoplam por diante e, desde então, lançou o ensaio global de Fase 3, INVEST-HD. Após o fim do período controlado por placebo do PIVOT-HD, foi oferecida a todos os participantes a oportunidade de continuarem a tomar votoplam num estudo de extensão a longo prazo. Aqueles que tinham estado a tomar placebo foram aleatorizados para a dose de 5 mg ou 10 mg. Todos, participantes e investigadores, permanecem em ocultação (blinded) quanto ao que tomaram originalmente.

As novidades: os dados de 24 meses

Grupo de controlo

Os novos resultados provêm dessa extensão a longo prazo, na marca dos dois anos. Esta é uma distinção importante em relação ao ensaio original porque já não existe um grupo placebo. Todos nesta análise têm estado a tomar votoplam durante 24 meses.

Para compreender se o fármaco está a ter efeito na progressão da doença, a PTC comparou os resultados dos participantes com os de um grupo de pessoas cuidadosamente emparelhado do ENROLL-HD, um grande registo internacional de história natural que tem acompanhado a progressão da DH em dezenas de milhares de pessoas ao longo de muitos anos. Este tipo de comparação, chamada de controlo de história natural, é uma abordagem razoável para estudos a longo prazo, embora apresente limitações em comparação com um ensaio controlado aleatorizado.

Progressão da doença

A principal conclusão desta recente divulgação de dados é que os participantes que estavam no Estágio 2 da HD-ISS no início do ensaio e que tomaram a dose de 10 mg mostraram um abrandamento de 52 % na progressão da doença na cUHDRS em comparação com a coorte de história natural. Aqueles na dose de 5 mg mostraram um abrandamento de 28 %. Este padrão dependente da dose (mais fármaco, mais efeito) é exatamente o que os investigadores esperam ver e reforça a confiança de que o sinal observado provém do fármaco — boas notícias!

Danos nas células cerebrais

Além disso, um biomarcador chamado cadeia leve de neurofilamentos (NfL), que mede os danos contínuos nas células nervosas, permaneceu abaixo do valor de referência aos 24 meses para os participantes em ambas as doses. Nos dados de história natural, o NfL aumenta tipicamente ao longo do tempo em pessoas com DH à medida que os seus cérebros continuam a adoecer. Mantê-lo estável ou reduzido é um sinal encorajador de que o votoplam pode estar a preservar a saúde das células cerebrais.

Segurança

Os dados de segurança aos 24 meses continuaram a parecer tranquilizadores. Não surgiram novos sinais de segurança com a exposição prolongada (o jargão clínico para os participantes que tomam o fármaco por um período de tempo mais longo) e, crucialmente, nenhum participante no estudo de extensão interrompeu o tratamento devido a eventos adversos. Os eventos adversos graves que ocorreram não foram considerados relacionados com o tratamento. Para um fármaco que os participantes tomam agora há até dois anos, essa tolerabilidade contínua é uma descoberta importante por si só.

E quanto às pessoas no Estágio 3?

Para os participantes que estavam no Estágio 3 da HD-ISS no início do ensaio, o cenário é menos claro. A PTC descreveu “sinais potenciais de abrandamento da progressão” aos 24 meses, o que parece encorajador, mas utiliza uma linguagem visivelmente mais cautelosa do que os resultados do Estágio 2.

Aumentando a incerteza, a PTC ainda não partilhou o desempenho dos participantes do Estágio 3 em cada um dos testes individuais que compõem a cUHDRS. A cUHDRS combina medidas de movimento, pensamento e função diária numa pontuação única, e saber quais os componentes que estão a mudar, e quais não estão, é essencial para compreender o que o votoplam poderá estar a fazer neste grupo. Até que esses dados estejam disponíveis, o cenário do Estágio 3 permanece incompleto.

Uma nota sobre o SDMT: a DH afeta cada pessoa de forma diferente

Um dos detalhes mais interessantes nos novos dados diz respeito a quais as medidas que parecem estar a impulsionar o benefício para as pessoas no Estágio 2. A cUHDRS é uma pontuação composta por quatro subescalas:

• TFC (Capacidade Funcional Total) — uma medida da capacidade de uma pessoa realizar tarefas do dia a dia, como trabalhar, gerir finanças e várias tarefas da vida
• TMS (Pontuação Motora Total) — mede os sintomas motores relacionados com a DH, como a coreia e a distonia
• SDMT (Teste de Modalidades de Símbolos e Dígitos) — mede a velocidade de pensamento e processamento para avaliar a função cognitiva
• SWRT (Teste de Leitura de Palavras de Stroop) — mede a atenção e o processamento para avaliar a capacidade cognitiva

No grupo do Estágio 2, foram observadas tendências favoráveis em todas as quatro subescalas para a dose de 10 mg, mas as alterações nas pontuações do SDMT são particularmente notáveis, sugerindo que este pode ser o principal impulsionador da melhoria na cUHDRS que vemos neste grupo.

O SDMT mede a rapidez com que alguém consegue associar símbolos a números, o que serve como um indicador da velocidade de processamento e da atenção visual, ambas afetadas na DH. Esta é uma medida cognitiva, não motora.

Esta contribuição para o benefício observado é um lembrete de que a DH é uma doença individual. Enquanto algumas pessoas sentem os sintomas motores de forma mais proeminente, outras consideram que as alterações cognitivas são mais centrais na sua experiência diária da DH. Um fármaco que abrande significativamente a progressão da doença ao abrandar o declínio cognitivo pode ser enormemente importante para as pessoas para quem esse é o aspeto mais difícil da doença.

Por que razão a Novartis escolheu a população que escolheu para o seu ensaio de Fase 3

Isto leva-nos ao INVEST-HD, o ensaio de Fase 3 que a Novartis está a patrocinar. O INVEST-HD irá recrutar aproximadamente 770 pessoas com DH precoce, especificamente pessoas com uma pontuação TFC de exatamente 13 e sinais motores precoces. Este é o mesmo grupo que mostrou o benefício mais claro no PIVOT-HD.

Vale a pena explicar por que razão esta população foi escolhida. Se a Novartis tivesse recrutado pessoas que fossem totalmente pré-sintomáticas, antes de quaisquer sinais motores ou cognitivos, seria difícil saber se o fármaco estava a melhorar alguma coisa, ou apenas se estava a manter os sintomas controlados.

Ao recrutar pessoas que já têm sintomas precoces mensuráveis, o INVEST-HD cria as condições para detetar tanto a estabilização como a melhoria. Esse é um teste mais robusto do que o fármaco pode fazer.

Também convém notar que, embora tenham selecionado uma população onde sentem que é mais provável ver um benefício, isto não significa que, se o votoplam for bem-sucedido, não funcionará para pessoas em estágios mais precoces ou mais avançados da DH. Se os dados das pessoas que estão no Estágio 2 parecerem bons, é muito provável que expandam quem poderá ser um bom candidato para este fármaco.

O que ainda falta

A recente divulgação de dados é provisória e várias informações ainda não foram comunicadas publicamente. A Novartis confirmou que os dados completos da extensão a longo prazo de 24 meses serão apresentados numa reunião científica mais tarde em 2026. Por isso, embora estejamos a trabalhar com resultados preliminares por agora, uma imagem mais completa ainda está para vir.

A redução da HTT foi o objetivo principal do ensaio PIVOT-HD original e, aos 12 meses, o votoplam mostrou uma redução duradoura e dependente da dose. As amostras de HTT de 24 meses ainda não foram analisadas, pelo que não temos confirmação de que esta redução se mantém na marca dos dois anos. Esperamos que sim, mas a confirmação é importante.

Para os participantes do Estágio 3 da HD-ISS, também nos falta ainda a discriminação completa do desempenho dos participantes em cada um dos testes individuais que compõem a pontuação cUHDRS. A cUHDRS combina medidas de movimento, pensamento e função diária numa pontuação única, e saber quais os componentes que estão a mudar, e quais não estão, é essencial para compreender o que o votoplam está realmente a fazer neste grupo. Essa discriminação ainda falta para o Estágio 3, o que significa que estamos a trabalhar com uma imagem incompleta.

Os dados de RM cerebral do estudo de extensão também foram assinalados como estando para breve. A RM pode fornecer informações sobre se o volume cerebral está a ser preservado, mas é fundamental notar que esta medida é difícil de interpretar na DH. As alterações no volume cerebral podem refletir múltiplos processos, incluindo não apenas a perda de células cerebrais, mas também a neuroinflamação, e nem sempre é possível distinguir os dois. Reportaremos os dados de RM quando estiverem disponíveis, mas estes exigirão uma interpretação cuidadosa.

Finalmente, vale a pena notar que a comparação com a história natural, embora cuidadosamente construída utilizando dados do ENROLL-HD, não é o mesmo que uma comparação direta controlada por placebo e aleatorizada. O INVEST-HD, agora em curso, foi concebido para fornecer exatamente isso.

Resumo

• O votoplam é um comprimido diário que reduz a proteína HTT; cumpriu o seu objetivo principal no ensaio de Fase 2 PIVOT-HD e está agora a ser desenvolvido pela Novartis
• Os novos dados de 24 meses provêm do estudo de extensão a longo prazo, onde todos os participantes estão a tomar votoplam e a progressão é comparada com uma coorte de história natural emparelhada do ENROLL-HD — já não existe um grupo placebo
• Nos participantes do Estágio 2 da HD-ISS, a dose de 10 mg mostrou um abrandamento de 52 % na progressão da doença na cUHDRS; a dose de 5 mg mostrou um abrandamento de 28 %; um padrão dependente da dose que reforça a confiança no sinal
• O NfL, um marcador de danos nas células nervosas, permaneceu abaixo do valor de referência aos 24 meses para ambas as doses, em contraste com os aumentos tipicamente observados na história natural
• O benefício no Estágio 2 parece ser impulsionado por todas as quatro subescalas da cUHDRS, particularmente o SDMT, uma medida cognitiva da velocidade de processamento
• Para os participantes do Estágio 3 da HD-ISS, foram observados apenas “sinais potenciais” de benefício, e os dados das subescalas principais, incluindo o SDMT, ainda não foram comunicados para este grupo
• A Novartis lançou o ensaio de Fase 3 INVEST-HD, visando pessoas com um TFC de exatamente 13 e sinais motores precoces, uma população onde o PIVOT-HD mostrou o seu sinal mais forte
• Ainda pendente: níveis da proteína HTT aos 24 meses, dados completos das subescalas do Estágio 3 e resultados da RM cerebral