Foram anunciados os resultados principais do estudo PROOF-HD, conduzido pela Prilenia Therapeutics para testar a pridopidina, na convenção da American Academy of Neurology. Infelizmente, o resultado do ensaio foi negativo. Recapitulamos a história da pridopidina na doença de Huntington, revemos os resultados do ensaio e tentamos perceber onde este resultado desapontante nos deixa.

O fármaco: pridopidina

A pridopidina tem sido investigada como possível tratamento para a doença de Huntington desde o início dos anos 2000 e tem uma história longa e variada. Inicialmente, foi desenvolvida pela empresa sueca Neurosearch, que lhe deu o nome Huntexil.

A Neurosearch pensou que a pridopidina seria capaz de estabilizar os níveis de dopamina, o que é importante para o controlo dos movimentos. Esperavam, portanto, que pudesse suprimir movimentos involuntários e melhorar movimentos voluntários. Realizaram dois ensaios clínicos chamados MermaiHD e HART, mas o medicamento não mostrou benefícios conclusivos no controlo dos movimentos.

Em 2012, a Teva Pharmaceuticals comprou o direito de desenvolver a pridopidina e realizou um terceiro estudo chamado PRIDE-HD, que testou várias doses diferentes de pridopidina, novamente com o objetivo de melhorar a função dos movimentos.

O estudo PRIDE-HD terminou em 2016 com um resultado negativo em relação à melhoria dos movimentos, mas com uma descoberta curiosa quando os dados foram examinados posteriormente. Para uma das doses testadas, houve uma aparente estabilização numa pontuação clínica chamada capacidade funcional total ou TFC.

A TFC é uma pontuação de 13 pontos que estima a capacidade de alguém para trabalhar, realizar tarefas domésticas, cuidar de si mesmo, entre outras coisas. A pontuação TFC tende a diminuir gradualmente à medida que a doença de Huntington progride, e um medicamento que possa abrandar ou interromper essa diminuição na pontuação TFC seria muito desejável.

Um mistério na altura era como a pridopidina poderia ter um efeito benéfico na função sem afetar o controlo dos movimentos, que era o que se esperava que fizesse.

A reviravolta: uma mudança de mecanismo

Enquanto a Teva estava a estudar a pridopidina no estudo PRIDE-HD, os seus cientistas estavam a fazer novas descobertas sobre como o medicamento realmente funcionava.

Inesperadamente, descobriram que a sua principal ação não tinha nada a ver com a dopamina, mas sim visava uma proteína chamada receptor sigma-1 ou S1R, que está envolvida em ajudar os neurónios a sobreviver em condições de stress. Pode ler mais detalhes sobre isto neste artigo da HDBuzz.

Estas descobertas sobre a pridopidina fizeram repensar o que o medicamento poderia ser capaz de fazer no cérebro. Melhorar o controlo dos movimentos seria um benefício sintomático, enquanto prolongar a sobrevivência dos neurónios seria um resultado modificador da doença que poderia realmente abrandar a progressão da DH.

Prilenia e PROOF-HD

Os direitos da pridopidina foram então transferidos para uma nova empresa chamada Prilenia Therapeutics. Impulsionada pelas novas descobertas sobre S1R, a Prilenia lançou o estudo PROOF-HD em 2020.

O PROOF-HD seria a quarta tentativa da pridopidina de impactar significativamente a doença de Huntington. O estudo incluiu 499 participantes com DH e testou uma dose de pridopidina (45mg por dia) em comparação com placebo.

A medida de resultado primária foi a TFC, o que significa que o estudo pretendia avaliar se a pridopidina poderia retardar a progressão da DH ao longo de 15 meses, comparando as alterações na TFC dos participantes que receberam o medicamento com aqueles que receberam placebo.

«Não cumprir o objetivo principal significa que o pridopidina não será licenciada pela FDA e outras agências reguladoras. »

O PROOF-HD foi classificado como um estudo de fase 3, o que significa que um resultado positivo permitiria à Prilenia obter aprovação para a prescrição da pridopidina a pacientes com DH.

Um resultado negativo

O PROOF-HD terminou em março deste ano, e os resultados preliminares foram anunciados hoje na reunião da American Academy of Neurology em Boston, EUA, pelo Investigador Principal do ensaio, Dr. Andy Feigin.

Não vamos amenizar isto: os resultados do ensaio foram, infelizmente, negativos. O medicamento não conseguiu abrandar a progressão da DH, como medido pela TFC.

Não cumprir o objetivo principal significa que a pridopidina não será licenciada pela FDA e outras agências reguladoras.

Todos os ensaios têm objetivos secundários, que são medidas de interesse especial que podem sugerir que o medicamento está a fazer algo útil, mesmo que não cumpra o objetivo principal. Infelizmente, Feigin relatou que o PROOF-HD também não cumpriu os seus objetivos secundários.

E agora?

A notícia do resultado negativo do PROOF-HD será, naturalmente, uma grande desilusão para todos os participantes do estudo e para toda a comunidade DH.

A comunidade DH está cada vez mais habituada a ouvir notícias de ensaios clínicos que não correspondem às nossas expectativas. Mas vale a pena lembrarmos algumas verdades fundamentais.

Primeiro: um ensaio clínico com resultados negativos não é um ensaio clínico falhado, desde que aprendamos tudo o que pudermos com ele. Os dados do PROOF-HD ajudar-nos-ão a compreender melhor o efeito da pridopidina e como projetar melhores fármacos e ensaios clínicos. As nossas atualizações diárias da Conferência de Terapêutica para a Doença de Huntington em curso dar-lhe-ão uma visão muito detalhada do que está a ser desenvolvido e quais os ensaios clínicos a caminho.

Segundo: Todos os ensaios clínicos darão negativo até que um seja positivo. Muitos outros ensaios estão em andamento ou virão em breve que testam medicamentos que visam características sólidas e conhecidas da DH.

E por fim: esta comunidade é robusta, inteligente e determinada. Sabemos como transformar tristeza e desapontamento em uma força positiva e implacável para ter sucesso. Sabemos como voltar imediatamente à carga e testar o próximo medicamento promissor, para garantir que não se perca um único dia em alcançar o futuro pelo qual todos estamos a trabalhar: um futuro que criamos juntos, onde temos tratamentos seguros e eficazes para retardar ou prevenir a DH.