Dois coelhos com uma cajadada: medicamentos que reduzem o HTT também visam expansões CAG
Numa reviravolta surpreendente, os medicamentos orais que reduzem o HTT também retardam a expansão somática no gene HTT. Um novo estudo que utilizou células em laboratório para esta descoberta fortuita identificou o gene PMS1 como um elemento-chave no abrandamento das expansões CAG.
A redução da huntingtina (HTT) e a expansão somática têm sido dois dos temas mais importantes na investigação da doença de Huntington (DH) na última década. Um trabalho recente de uma equipa do Massachusetts General Hospital detalhou uma sobreposição fortuita entre os dois – certos medicamentos que reduzem o HTT também podem ajudar a regular a expansão contínua da repetição CAG. Aparentemente, isto poderia permitir aos investigadores matar dois coelhos com uma cajadada usando um único medicamento. Mas há mais nesta história.
A expansão CAG causa toxicidade
A repetição CAG dentro do gene HTT é o elemento nocivo que leva à DH. Esta repetição pode expandir-se em algumas células ao longo do tempo, que é o fenómeno biológico conhecido como expansão somática. Temos falado muito sobre expansão somática ultimamente, sobre a qual podes ler mais neste artigo recente.
Uma hipótese atual sobre como a expansão CAG que causa a DH faz as pessoas adoecerem é um processo de 2 etapas. Neste modelo, primeiro, o comprimento CAG herdado expande-se lentamente em algumas células ao longo do tempo. Segundo, uma vez que o comprimento CAG atinge um limite, a toxicidade na célula é desencadeada, levando à morte. Este processo não parece ocorrer em todas as células, razão pela qual alguns cientistas pensam que apenas algumas células, como as células cerebrais, adoecem e morrem na DH.
Visar modificadores para controlar a toxicidade
Em 2015, foi publicado um grande estudo pelo Consórcio de Modificadores Genéticos da Doença de Huntington (GeM-HD), um coletivo de cientistas que juntaram as suas ideias e recursos para tentar perceber por que razão pessoas com o mesmo número CAG podem ter sintomas da doença mais cedo ou mais tarde na vida. Este estudo analisou toda a composição genética de mais de 4.000 pessoas com DH. Este estudo identificou genes que podem influenciar quando os sintomas da DH podem começar. Eles chamaram aos genes que alteram a idade de início “modificadores”, uma vez que modificam quando alguém mostrará sinais da doença.
Muitos dos genes modificadores têm ligações a como o ADN é reparado e parecem influenciar a expansão da repetição CAG no gene da DH. Uma ideia-chave que surgiu da equipa GeM-HD e estudos subsequentes é que as pessoas que têm alterações nestes modificadores que os cientistas preveem que irão retardar a expansão somática, parecem desenvolver DH mais tarde.
Alguns investigadores pensam que se pudermos controlar os modificadores para que a expansão somática seja retardada, poderíamos prevenir a segunda etapa no processo da DH – toxicidade e morte celular. Por esta razão, muitos cientistas têm estudado genes modificadores que controlam a expansão somática. Um desses grupos é liderado por Jim Gusella, que foi uma das pessoas-chave no artigo GeM-HD de 2015.
Um estudo recentemente publicado, conduzido por Zach McLean do grupo de Jim, detalha algo bastante curioso. Eles notaram que os medicamentos que podem reduzir os níveis de HTT também têm efeitos não intencionais sobre modificadores que controlam a instabilidade somática.
Medicamentos que reduzem o HTT
“Acontece que tanto o branaplam como o risdiplam reduzem o HTT e também podem retardar a taxa de expansão CAG.”
Os medicamentos que reduzem o HTT testados neste estudo atual são o branaplam e o risdiplam. Estes medicamentos são moléculas pequenas que podem ser tomadas oralmente. Ambos são um tipo de medicamento chamado moduladores de splicing – eles funcionam introduzindo um sinal de stop no meio da mensagem HTT. A célula lê este sinal de stop, vê que está fora do lugar e não faz sentido, e não se preocupa em transformar a mensagem em proteína.
Os teus olhos podem ter-se arregalado quando viste o nome branaplam. Este é o mesmo medicamento que foi testado no ensaio VIBRANT-HD de Fase 2 falhado pela Novartis. Escrevemos anteriormente sobre a interrupção deste ensaio por razões de segurança.
O risdiplam é um medicamento aprovado pelas agências usado para o tratamento da atrofia muscular espinal (AME). Para essa doença, funciona aumentando as quantidades de uma proteína que falta às pessoas com AME. O risdiplam, vendido como Evrysdi, foi aprovado pela FDA em agosto de 2020 e pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em março de 2021. O risdiplam foi aprovado para AME em mais de 80 países.
Curiosamente, o risdiplam também reduz o HTT. Isso significa que as pessoas têm tomado com segurança um medicamento que reduz o HTT durante vários anos. No entanto, essas pessoas não têm DH, o que poderia fazer diferença.
Capacidade de visar não é igual a especificidade
Uma coisa a notar sobre alguns moduladores de splicing orais que reduzem o HTT é que eles não são específicos. Não são projetados para visar apenas e especificamente o HTT. Eles funcionam incluindo partes de mensagem, como sinais de stop, para muitos genes diferentes. Estes efeitos não intencionais levaram os cientistas a suspeitar que poderiam ter consequências imprevistas.
Para melhor compreender estas consequências imprevistas, a equipa adicionou branaplam e risdiplam a células em laboratório. O que descobriram foi bastante fortuito! Acontece que tanto o branaplam como o risdiplam reduzem o HTT e também podem retardar a taxa de expansão CAG. Isto acontece porque estes medicamentos também visam um gene chamado PMS1. O PMS1 é precisamente um desses modificadores que foi identificado no estudo GeM-HD. Pensa-se que quanto menos PMS1 as pessoas tiverem, mais tarde começam a mostrar sintomas de DH.
Em células em laboratório, o branaplam e o risdiplam parecem retardar a expansão somática do HTT incluindo um sinal de stop prematuro na mensagem PMS1. Por causa disto, a célula reduz as quantidades de PMS1 da mesma forma que reduz o HTT. Com menos PMS1, há menos expansão CAG no HTT. Bastante fortuito!
Nem todos os moduladores de splicing que visam o HTT funcionarão da mesma forma
A equipa por trás deste estudo nota que existem diferenças entre o branaplam e o risdiplam. Enquanto o branaplam visa mais o HTT do que o PMS1, o risdiplam faz o oposto; o risdiplam visa mais o PMS1 do que o HTT. Além disso, os efeitos do branaplam na expansão somática parecem ocorrer apenas através do PMS1, mas o risdiplam tem efeitos na expansão fora do PMS1.
Portanto, embora ambos os medicamentos visem o HTT e o PMS1, cada um tem efeitos únicos. Isto significa que também podem estar a visar outros genes de forma diferente. Acrescentando a esta complexidade, estes medicamentos funcionam reconhecendo a ortografia no código genético. Como todos temos pequenas alterações na nossa ortografia genética que nos tornam únicos, eles podem funcionar de forma diferente em pessoas diferentes. Este estudo destaca o cuidado que é necessário ter por causa disto.
Outro medicamento semelhante que não foi testado neste estudo é o PTC-518. Este medicamento funciona de forma muito semelhante e está atualmente a ser testado num ensaio de Fase 2 pela PTC Therapeutics. Não podemos inferir nada sobre o PTC-518 a partir deste novo trabalho porque não foi incluído no estudo atual. Portanto, não sabemos exatamente quão semelhante ou diferente é do branaplam ou risdiplam.
É o PMS1 o novo alvo a vencer?
Este novo estudo reforça o PMS1 como um potencial alvo a perseguir para tratar a DH para reduzir a expansão somática. No entanto, os investigadores precisam de ser cautelosos ao visar genes que controlam a expansão somática. Estes genes também regulam como o nosso ADN é reparado, o que é crítico para manter a integridade da nossa sequência genética e prevenir o cancro.
“Podes estar a perguntar-te se estes novos dados significam que o branaplam vai voltar aos ensaios clínicos para a DH. A resposta curta – não.”
Os investigadores também têm primeiro de descobrir quanto reduzir o PMS1, ou outros genes que controlam a expansão somática. Precisam de encontrar o ponto ideal para os reduzir o suficiente para retardar a expansão somática e proporcionar benefício terapêutico. Este estudo apenas avaliou o PMS1 em células em laboratório. Isto teria de passar para modelos em ratinhos a seguir.
Isto significa um ressurgimento para o branaplam?
Podes estar a perguntar-te se estes novos dados significam que o branaplam vai voltar aos ensaios clínicos para a DH. A resposta curta – não. Embora não existam planos imediatos para testar o branaplam na clínica para a DH, outros moduladores de splicing estão a avançar. Ainda podemos aprender bastante sobre os moduladores de splicing que reduzem o HTT que estão a avançar estudando o branaplam no laboratório.
Ao estudar o branaplam e outros medicamentos com mecanismos de ação semelhantes, podemos ter uma melhor ideia de como são semelhantes e como são diferentes. Sabendo isto, e estudando quais funcionam melhor, pode ajudar a identificar outros medicamentos com efeitos mais específicos nos alvos escolhidos. Também pode ajudar-nos a compreender como podemos reduzir efeitos secundários indesejados.
Portanto, embora este estudo tenha identificado um efeito secundário positivo de um modulador de splicing que reduz o HTT, isso não significa que vai voltar à clínica. No entanto, saber que os medicamentos que reduzem o HTT também podem visar a expansão somática poderia informar ensaios em curso e futuros usando esta classe de medicamentos, talvez levando ao desenvolvimento de medicamentos que visam dois coelhos com uma cajadada.
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